Compendio degli studi più significativi con riferimento a proprietà, assunzione, effetti.

Shirley M. Triheptanoin: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1595-1600. doi: 10.1007/s40265-020-01399-5. Erratum in: Drugs. 2020 Nov;80(17):1873.

Abstract. This article summarizes the milestones in the development of triheptanoin leading to this first regulatory approval for use in the treatment of pediatric and adult patients with LC-FAOD.

Wehbe Z, Tucci S. Therapeutic potential of triheptanoin in metabolic and neurodegenerative diseases. J Inherit Metab Dis. 2020 May;43(3):385-391. doi: 10.1002/jimd.12199. 

Abstract. The present review summarises the published literature on the metabolism of triheptanoin including clinical reports related to the use of triheptanoin.

Vockley J, Burton B, Berry G, Longo N, Phillips J, Sanchez-Valle A, Chapman K, Tanpaiboon P, Grunewald S, Murphy E, Lu X, Cataldo J. Effects of triheptanoin (UX007) in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders: Results from an open-label, long-term extension study. J Inherit Metab Dis. 2021 Jan;44(1):253-263. doi: 10.1002/jimd.12313.

Abstract. Long-chain fatty acid oxidation disorders (LC-FAOD) are autosomal recessive conditions that impair conversion of long-chain fatty acids into energy, leading to significant clinical symptoms. 

Laemmle A, Steck AL, Schaller A, Kurth S, Perret Hoigné E, Felser AD, Slavova N, Salvisberg C, Atencio M, Mochel F, Nuoffer JM, Gautschi M. Triheptanoin - Novel therapeutic approach for the ultra-rare disease mitochondrial malate dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab Rep. 2021 Oct 19;29:100814. doi: 10.1016/j.ymgmr.2021.100814.

Abstract. Mitochondrial malate dehydrogenase (MDH2) deficiency (MDH2D) is an ultra-rare disease with only three patients described in literature to date. MDH2D leads to an interruption of the tricarboxylic acid (TCA) cycle and malate-aspartate shuttle (MAS) and results in severe early onset encephalopathy.

Norris MK, Scott AI, Sullivan S, Chang IJ, Lam C, Sun A, Hahn S, Thies JM, Gunnarson M, McKean KN, Merritt JL 2nd. Tutorial: Triheptanoin and Nutrition Management for Treatment of Long-Chain Fatty Acid Oxidation Disorders. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2021 Feb;45(2):230-238. doi: 10.1002/jpen.2034. 

Abstract. We report the complex medical and nutrition management of triheptanoin therapy initiated emergently for 3 patients with long-chain fatty acid oxidation disorders.

Lee SK, Gupta M, Shi J, McKeever K. The Pharmacokinetics of Triheptanoin and Its Metabolites in Healthy Subjects and Patients With Long-Chain Fatty Acid Oxidation Disorders. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021 Nov;10(11):1325-1334. doi: 10.1002/cpdd.944.

Abstract. The pharmacokinetics of triheptanoin and circulating metabolites were explored in healthy subjects and patients with LC-FAODs using noncompartmental analyses. 

Vockley J, Longo N, Madden M, Dwyer L, Mu Y, Chen CY, Cataldo J. Dietary management and major clinical events in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders enrolled in a phase 2 triheptanoin study. Clin Nutr ESPEN. 2021 Feb;41:293-298. doi: 10.1016/j.clnesp.2020.11.018.

Abstract. Long-chain fatty acid oxidation disorders (LC-FAOD) are rare, life-threatening, autosomal recessive disorders that lead to energy depletion and major clinical events (MCEs), such as acute metabolic crises of hypoglycemia, cardiomyopathy, and rhabdomyolysis. The aim of this study was to report a post hoc analysis of diet diary data from the phase 2 UX007-CL201 study

Vockley J, Burton B, Berry G, Longo N, Phillips J, Sanchez-Valle A, Chapman K, Tanpaiboon P, Grunewald S, Murphy E, Lu X, Cataldo J. Effects of triheptanoin (UX007) in patients with long-chain fatty acid oxidation disorders: Results from an open-label, long-term extension study. J Inherit Metab Dis. 2021 Jan;44(1):253-263. doi: 10.1002/jimd.12313.

Abstract. Long-chain fatty acid oxidation disorders (LC-FAOD) are autosomal recessive conditions that impair conversion of long-chain fatty acids into energy, leading to significant clinical symptoms. 

McDonald T, Hodson MP, Bederman I, Puchowicz M, Borges K. Triheptanoin alters [U-13C6]-glucose incorporation into glycolytic intermediates and increases TCA cycling by normalizing the activities of pyruvate dehydrogenase and oxoglutarate dehydrogenase in a chronic epilepsy mouse model. J Cereb Blood Flow Metab. 2020 Mar;40(3):678-691. doi: 10.1177/0271678X19837380.

Abstract. Here, we investigated changes in glucose metabolism by triheptanoin interictally in the chronic stage of the pilocarpine mouse epilepsy model.

Yuan X, Wang L, Tandon N, Sun H, Tian J, Du H, Pascual JM, Guo L. Triheptanoin Mitigates Brain ATP Depletion and Mitochondrial Dysfunction in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2020;78(1):425-437. doi: 10.3233/JAD-200594.

Abstract. Brain energy failure is an early pathological event associated with synaptic dysfunction in Alzheimer's disease (AD). Thus, mitigation or enhancement of brain energy metabolism may offer a therapeutic avenue. However, there is uncertainty as to what metabolic process(es) may be more appropriate to support or augment since metabolism is a multiform process such that each of the various metabolic precursors available is utilized via a specific metabolic pathway. In the brain, these pathways sustain not only a robust rate of energy production but also of carbon replenishment.

Engelstad K, Salazar R, Koenigsberger D, Stackowtiz E, Brodlie S, Brandabur M, De Vivo DC. Exploring triheptanoin as treatment for short chain enoyl CoA hydratase deficiency. Ann Clin Transl Neurol. 2021 May;8(5):1151-1157. doi: 10.1002/acn3.51359.

Abstract. We explored the benefits of triheptanoin as a treatment for Short Chain Enoyl Co-A Hydratase (SCEH) deficiency.

Trieptanoina (Triheptanoin) o trieptanoato di glicerina è un trigliceride sintetico costituito da tre molecole di acido eptanoico (acido grasso a catena media) legate a una molecola di glicerolo. È comunemente utilizzato nei prodotti cosmetici e per la cura della pelle come emolliente e veicolo per principi attivi. Il triheptanoina viene apprezzato per la sua capacità di migliorare la texture delle formulazioni, offrendo una sensazione leggera e setosa senza lasciare residui oleosi. Grazie alle sue proprietà idratanti e nutrienti, viene impiegato in creme, lozioni, oli e prodotti per la cura dei capelli.

Composizione chimica e struttura
Il triheptanoina ha una struttura molecolare composta da tre catene di acido eptanoico, un acido grasso a sette atomi di carbonio, legate a una molecola di glicerolo. Questa configurazione gli conferisce una capacità idratante e una buona penetrazione cutanea, rendendolo ideale per l'uso come emolliente nelle formulazioni cosmetiche. La sua leggerezza e rapida assorbenza ne fanno un ingrediente molto versatile.

Proprietà fisiche
Il triheptanoina si presenta come un liquido chiaro, incolore e leggermente viscoso. È solubile in oli e compatibile con una vasta gamma di ingredienti lipofili, il che lo rende facilmente integrabile in diverse formulazioni cosmetiche. È stabile e non comedogenico, il che significa che non ostruisce i pori, rendendolo adatto anche per le pelli grasse o a tendenza acneica.

Il nome definisce la struttura della molecola:

• Tri indica che ci sono tre componenti della molecola seguente
• Heptanoin  si riferisce alla parte di acido eptanoico della molecola. L'acido eptanoico è un acido grasso a sette atomi di carbonio.

Il procedimento di sintesi si svolge in diverse fasi:

• Preparazione di acido eptanoico. L'acido eptanoico può essere prodotto attraverso vari metodi, tra cui l'ossidazione dell'eptanolo o la reazione di Grignard del bromuro di eptil con anidride carbonica, seguita dall'acidificazione.
• Esterificazione con glicerolo. L'acido eptanoico entra in reazione col glicerolo in una reazione di esterificazione per produrre il triheptanoin. Questa reazione comporta la formazione di un legame estere tra il gruppo carbossilico dell'acido eptanoico e il gruppo ossidrile del glicerolo. La reazione è catalizzata da un acido e comporta il riscaldamento dei reagenti per promuovere la reazione.
• Depurazione. La miscela di reazione viene  purificata per isolare il triheptanoin con processi come la distillazione, la filtrazione e l'essiccazione.
• Test di controllo qualità. Il prodotto finale viene testato per garantire che soddisfi le specifiche richieste. Ciò può comportare test per la purezza, il contenuto di umidità e altre proprietà fisiche e chimiche.

Si presenta in forma di liquido chiaro, oleoso.

A cosa serve e dove si usa

Medicina

Approvato come medicina nel giugno 2020 negli Stati Uniti, è un composto con proprietà anaplerotiche utilizzato nel trattamento dei disordini metabolici ereditari, contro i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi a catena lunga sia per gli adulti che in pediatria.

Studi di spettroscopia hanno dimostrato come la Trieptanoina possa correggere la bioenergetica nel cervello dei pazienti con malattia neurodegenerativa associata a deficit energetico cerebrale (Huntington) (1).

Trieptanoina ha migliorato la frazione di eiezione ventricolare sinistra e ridotto la massa ventricolare sinistra a riposo, oltre ad abbassare la frequenza cardiaca durante l'esercizio tra i pazienti con  disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi a catena lunga (2).

I pazienti che soffrono della malattia di McArdle hanno un blocco completo nella glicogenolisi e nell'espansione glicogeno-dipendente del ciclo dell'acido tricarbossilico, che può limitare l'ossidazione dei grassi. Purtroppo il trattamento con Trieptanoina non si è dimostrato efficace. Nonostante l'aumento del plasma malato trattato con Trieptanoina  , l'aumento è stato insufficiente a generare un normale turnover del ciclo dell'acido tricarbossilico durante l'esercizio fisico e il trattamento non ha fornito alcun effetto sulla capacità di esercizio o sul metabolismo ossidativo nei pazienti con malattia di McArdle (3).

In uno spiraglio nella cura dell'epilessia si è inserita anche la Trieptanoina sulla cui efficacia tuttavia, gli autori di questo complesso studio hanno suggerito ulteriori studi per acquisire una migliore comprensione del meccanismo anticonvulsivante della trieptanoina nella ricerca di nuovi approcci terapeutici migliorati per il trattamento di questa malattia (4).

Cosmetica

Un composto chimico così interessante non poteva sfuggire all'industria cosmetica e, praticamente dalla sua introduzione in commercio, la Trieptanoina è stata inserita in formulazioni di creme, lozioni e vari preparati per la cura della persona. 

La funzione principale della Trieptanoina riguarda il miglioramento della spalmabilità delle creme come emolliente. Funziona anche come agente di controllo della viscosità per aumentare o diminuire la viscosità dei cosmetici. Può anche funzionare come agente occlusivo, per aumentare il contenuto di acqua nella pelle.

Queste le sue funzioni INCI:

Agente condizionante della pelle - Occlusivo. Questo ingrediente ha il compito di modificare le condizioni della pelle quando è danneggiata o secca ridimensionandone la sfogliatura e restituendone elasticità. Presenta un forte carattere lipofilo ed è identificato come ingrediente occlusivo; è composto generalmente da materiali oleosi e grassi che permangono sulla superficie cutanea e riducono la perdita di acqua trans epidermica.

Agente di aumento della viscosità, non acquoso. Poiché la viscosità è importante per aumentare la stabilità chimica e fisica del prodotto, l'Agente di aumento della viscosità non acquoso costituisce un importante fattore di dosaggio in gel, sospensioni, emulsioni, soluzioni. Aumentare la viscosità rende le formulazioni meno sedimentose e più omogeneamente addensate.

Trieptanoina studi

Boiling Point	470.0±12.0°C at 760 mmHg
Flash Point	195.5±19.6°C
Density	1.0±0.1 g/cm3
Heavy metals	≤10 ppm
Water	≤1.0%
Residue on ignition	≤0.1%
Sulphated ash	≤0.5%/g
Total Impurities	≤0.5%
Safety

• Formula molecolare    C₂₄H₄₄O₆
• Formula lineare   [CH₃(CH₂₎₅COOCH₂]₂CHOCO(CH₂)₅CH₃
• Peso molecolare     428.6
• Massa esatta   428.313782
• CAS  620-67-7
• UNII    2P6O7CFW5K
• EC Number   210-647-2
• DSSTox Substance ID  
• IUPAC  2,3-di(heptanoyloxy)propyl heptanoate
• InChI=1S/C24H44O6/c1-4-7-10-13-16-22(25)28-19-21(30-24(27)18-15-12-9-6-3)20-29-23(26)17-14-11-8-5-2/h21H,4-20H2,1-3H3 
• InChl Key      PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N
• SMILES   CCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCC
• MDL number  MFCD00042910
• PubChem Substance ID    57653497
• ChEBI  
• RXCUI       1313234
• Beilstein     1807724
• RTECS   MB2660000 

Sinonimi:

• Glycerol trienanthate
• 1,2,3-Trienanthoylglycerol
• Trioenanthin

Bibliografia________________________________________________________________________

(1) Mochel F. Triheptanoin for the treatment of brain energy deficit: A 14-year experience. J Neurosci Res. 2017 Nov;95(11):2236-2243. doi: 10.1002/jnr.24111. 

(2) Gillingham MB, Heitner SB, Martin J, Rose S, Goldstein A, El-Gharbawy AH, Deward S, Lasarev MR, Pollaro J, DeLany JP, Burchill LJ, Goodpaster B, Shoemaker J, Matern D, Harding CO, Vockley J. Triheptanoin versus trioctanoin for long-chain fatty acid oxidation disorders: a double blinded, randomized controlled trial. J Inherit Metab Dis. 2017 Nov;40(6):831-843. doi: 10.1007/s10545-017-0085-8. 

Abstract. Background: Observational reports suggest that supplementation that increases citric acid cycle intermediates via anaplerosis may have therapeutic advantages over traditional medium-chain triglyceride (MCT) treatment of long-chain fatty acid oxidation disorders (LC-FAODs) but controlled trials have not been reported. The goal of our study was to compare the effects of triheptanoin (C7), an anaplerotic seven-carbon fatty acid triglyceride, to trioctanoin (C8), an eight-carbon fatty acid triglyceride, in patients with LC-FAODs....Conclusions: C7 improved LV ejection fraction and reduced LV mass at rest, as well as lowering heart rate during exercise among patients with LC-FAODs.

(3) Madsen KL, Laforêt P, Buch AE, Stemmerik MG, Ottolenghi C, Hatem SN, Raaschou-Pedersen DT, Poulsen NS, Atencio M, Luton MP, Ceccaldi A, Haller RG, Quinlivan R, Mochel F, Vissing J. No effect of triheptanoin on exercise performance in McArdle disease. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Oct;6(10):1949-1960. doi: 10.1002/acn3.50863. 

(4) Borges K, Sonnewald U. Triheptanoin--a medium chain triglyceride with odd chain fatty acids: a new anaplerotic anticonvulsant treatment? Epilepsy Res. 2012 Jul;100(3):239-44. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2011.05.023.