Compendio degli studi più significativi con riferimento a proprietà, assunzione, effetti.

Schnuch A, Schubert S, Lessmann H, Geier J; IVDK. The methylisothiazolinone epidemic goes along with changing patients' characteristics - After cosmetics, industrial applications are the focus. Contact Dermatitis. 2020 Feb;82(2):87-93. doi: 10.1111/cod.13414.

Abstract.  After an unprecedented epidemic of MI allergy, mainly caused by its use in cosmetics, the continuous use of MI in industrial applications, for example, paints, and subsequent sensitization remain a matter of concern.

Uter W, Aalto-Korte K, Agner T, Andersen KE, Bircher AJ, Brans R, Bruze M, Diepgen TL, Foti C, Giménez Arnau A, Gonçalo M, Goossens A, McFadden J, Paulsen E, Svedman C, Rustemeyer T, White IR, Wilkinson M, Johansen JD; European Environmental Contact Dermatitis Research Group. The epidemic of methylisothiazolinone contact allergy in Europe: follow-up on changing exposures. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Feb;34(2):333-339. doi: 10.1111/jdv.15875.

Abstract.  The prevalence of MI contact allergy decreased by 50% from 2015 to 2017. As a consequence of regulation, the share of cosmetics products (leave-on in particular) eliciting allergic contact dermatitis is decreasing. The chosen method of analysing causative products in sensitized patients has proven useful to monitor effects of intervention.

Burnett CL, Boyer I, Bergfeld WF, Belsito DV, Hill RA, Klaassen CD, Liebler DC, Marks JG Jr, Shank RC, Slaga TJ, Snyder PW, Gill LJ, Heldreth B. Amended Safety Assessment of Methylisothiazolinone as Used in Cosmetics. Int J Toxicol. 2019 May/Jun;38(1_suppl):70S-84S. doi: 10.1177/1091581819838792. 

Abstract. The Cosmetic Ingredient Review Expert Panel (Panel) reviewed the safety of methylisothiazolinone (MI), which functions as a preservative. The Panel reviewed relevant animal and human data provided in this safety assessment and in a previously published safety assessment of MI and concluded that MI is safe for use in rinse-off cosmetic products at concentrations up to 100 ppm and safe in leave-on cosmetic products when they are formulated to be nonsensitizing, which may be determined based on a quantitative risk assessment.

Leiva-Salinas M, Francés L, Silvestre JF. Update on allergic contact dermatitis due to methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone and methylisothiazolinone. Actas Dermosifiliogr. 2014 Nov;105(9):840-6. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2013.12.010.

Abstract. Furthermore, our data indicate that MCI/MI at 200 ppm would make it possible to diagnose more cases of contact allergy to MI. To improve the diagnosis of contact allergy to MCI/MI and MI, we believe that the test concentration of MCI/MI should be increased to 200 ppm in the GEIDAC standard series and that MI should be added in the GEIDAC standard series.

Lachapelle JM. Methylisothiazolinone: the new star of contact dermato-allergology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Feb;34(2):218. doi: 10.1111/jdv.16174.

Park EJ, Seong E. Methylisothiazolinone induces apoptotic cell death via matrix metalloproteinase activation in human bronchial epithelial cells. Toxicol In Vitro. 2020 Feb;62:104661. doi: 10.1016/j.tiv.2019.104661.

Abstract. Taken together, we conclude that MIT induces apoptotic cell death and inflammatory response by activating MMPs in BEAS-2B cells. We also suggest that further study is necessary to clarify the possible carcinogenesis of MIT.

È noto che Methylchloroisothiazolinone e Methylisothiazolinone possono causare dermatite allergica da contatto con un pattern di reazione spongiotica (1)

A causa di questa reazione,  sono state introdotte restrizioni alla concentrazione di questi due componenti chimici utilizzati in prodotti cosmetici. Negli ultimi anni la prevalenza di dermatite allergica da contatto a conservanti isothiazolinone , vale a dire, Methylchloroisothiazolinone e Methylisothiazolinone, è aumentata drammaticamente. I prodotti cosmetici sono alcune delle principali fonti di esposizione (2).

Bibliografia_______________________________________________________________________

(1) Atkar R, Todd P. Four cases of allergic contact dermatitis caused by methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone in ironing water. Contact Dermatitis. 2016 Nov;75(5):316-317. doi: 10.1111/cod.12552.

Schliemann S, Isaksson M, Persson C, Bruze M, Tittelbach J, Elsner P. Allergic contact dermatitis caused by methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone in a medical device. Contact Dermatitis. 2016 Nov;75(5):312-314. doi: 10.1111/cod.12610.

(2) Raymond J, Konya J, Bakis-Petsoglou S. Lichenoid contact dermatitis secondary to methylisothiazolinone (MI). JAAD Case Rep. 2016 Oct 6;2(5):380-383. doi: 10.1016/j.jdcr.2016.06.001.

Benchè i conservanti siano agenti indispensabili utilizzati per prevenire la contaminazione batterica e fungina nei cosmetici, la loro composizione può portare a dermatiti da contatto. 

In particolare si è rilevata una frequenza di sensibilizzazioni con questi componenti (1) :
Parabeni 2,58%
Methylchloroisothiazolinone / Methylisothiazolinone 1,75%
Quaternium 15 1,43%
Methyldibromoglutaronitrile  1,2%

Su un campione di 4.238 pazienti testati con il patch-test, le reazioni allergiche positive sono state per il DMDM Hydantoin l'1,6% mentre per queste altre sostanze (2):
Formaldeide 6,6%
Quaternium-15 6,4%
Methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone 5%
Lanolin alcohol 4,6%
Cinnamic aldehyde  3,9%
Diazolidinyl urea 2,1%
Imidazolidinyl urea 1,6%
Bronopol 1,6%
Glutaral 1,5%
Parabeni misti 1,4%

Bibliografia___________________________________

(1) Contact sensitivity to preservatives in Singapore: frequency of sensitization to 11 common preservatives 2006-2011.
Cheng S, Leow YH, Goh CL, Goon A.
Dermatitis. 2014 Mar-Apr

(2) North American contact dermatitis group patch test results: 2011-2012.
Warshaw EM, Maibach HI, Taylor JS, Sasseville D, DeKoven JG, Zirwas MJ, Fransway AF, Mathias CG, Zug KA, DeLeo VA, Fowler JF Jr, Marks JG, Pratt MD, Storrs FJ, Belsito DV.
Dermatitis. 2015 Jan-Feb

Methylisothiazolinone (2-methyl-1,2-thiazol-3-one  o 2-Methyl-4-Isothiazolin-3-one) è un composto chimico che comprende un 1,2-thazole che è un 4-isothiazolin-3-one con un gruppo metile sull'atomo di azoto. 

Il procedimento sintetizzato di estrazione si svolge in tre fasi:

• Formazione dell'anello isotiazolinico. La prima fase è la reazione di un'ammina, come l'ammoniaca o un'ammina primaria o secondaria, con il disolfuro di carbonio in un processo noto come reazione di Willgerodt-Kindler. Si forma così un sale di ditiocarbammato.
• Ossidazione. Il sale di ditiocarbammato è ossidato utilizzando perossido di idrogeno o un altro agente ossidante adatto. Si forma così un anello isotiazolinone.
• Metilazione. Nella terza ed ultima fase un gruppo metile viene attaccato all'atomo di azoto nell'anello dell'isotiazolinone attraverso un processo noto come metilazione. Si forma così il metilisotiazolinone.

Si presenta in forma liquida con un colore leggermente giallo o come liquido incolore a seconda della concentrazione

A cosa serve e dove si usa

Il metilisotiazolinone è un biocida, cioè può uccidere i microrganismi. Viene spesso utilizzato come conservante in prodotti come vernici, rivestimenti e prodotti per la cura personale per prevenire la crescita di batteri e funghi. È efficace a concentrazioni molto basse ed è attivo contro un'ampia gamma di microrganismi. Tuttavia, può causare reazioni allergiche in alcune persone, per cui il suo uso è regolamentato in molti Paesi.

Cosmetica

Conservante. Qualsiasi prodotto contenente composti organici, inorganici, acqua, ha necessità di essere preservato dalla contaminazione microbica. I conservanti agiscono contro lo sviluppo dei microrganismi dannosi e contro l'ossidazione del prodotto.

E' un ingrediente soggetto a restrizioni V/57, V/39 come Voce pertinente negli allegati del regolamento europeo sui cosmetici n. 1223/2009. Concentrazione massima nella preparazione pronta all'uso 0,0015 % in prodotti da risciacquo.

Ha funzione di conservante, antiossidante, battericida e biocida comunemente utilizzato dall'industria cosmetica in saponi liquidi, shampoo e dall'industria delle vernici. Come battericida viene utilizzato nel trattamento delle acque industriali ed acque reflue per eliminare alghe, funghi, batteri. Ed inoltre nei prodotti di lavaggio industriale, nell'acqua di scarto dei pozzi petroliferi, nella fabbricazione della carta e della gomma.

Sicurezza cosmetica

Nel 2005 la legislazione UE ha permesso l'uso di questo componente, che è solitamente insieme al Methylchloroisothiazolinone, a concentrazioni fino a 100 ppm, una misura 25 volte superiore a quella consentita in precedenza e c'è stato un aumento globale senza precedenti nella dermatite allergica da contatto (1).

Studi accreditati hanno dimostrato che MIT è un sensibilizzatore umano, nella misura in cui nel 2013 MIT è stato nominato allergene dell'anno (2).

Sono stati accertati molti casi di allergia e sull'argomento vi è numerosa documentazione scientifica (3).

Alla luce dei casi eccezionalmente elevati di allergia al contatto con il conservante metilisotiazolinone, questo studio ha ritenuto necessario conoscere la reattività tra metilisotiazolinone, , octilisotiazolinone e benzisotiazolinone. I risultati indicano che gli individui sensibilizzati a metilisotiazolinone,  possono reagire a octilisotiazolinone  e benzisotiazolinone se esposti a concentrazioni sufficienti (4).

"Methylisothiazolinone, studi 3"

"Methylisothiazolinone, studi 2"

"Methylisothiazolinone, studi 1"

Caratteristiche tipiche ottimali del prodotto commerciale 

Appearance	Slight yellow liquid o transparent liquid
Total actives Contents	14.0-15.0%
Chlorine	3 – 5%
pH Value	1.0-5.0
Specific gravity/25°C	1.26-1.32
Melting point	254-256 °C(lit.)
Boiling point	182.8±23.0 °C at 760 mmHg
Flash Point	64.3±22.6 °C
PSA	50.24000
Vapour Pressure	0.8±0.3 mmHg at 25°C
LogP	0.05
Index of Refraction	1.589
Safety

• Formula molecolare : C₄H₅NOS
• Peso molecolare : 115.15
• CAS : 2682-20-4
• UNII 229D0E1QFA
• EC Number: 220-239-6
• DSSTox Substance ID: DTXSID2034259
• MDL number  MFCD01742315
• PubChem Substance ID   329764182
• InChI=1S/C4H5NOS/c1-5-4(6)2-3-7-5/h2-3H,1H3
• InChl Key      BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N
• SMILES    CN1C(=O)C=CS1
• IUPAC   2-methyl-1,2-thiazol-3-one
• ChEBI    53620
• Beilstein   606203
• NACRES  NA.21

Sinonimi :

• 2-Methyl-4-isothiazolin-3-one
• 2-Methyl-3(2H)-isothiazolone
• 2-methyl-4-isothiazolin-3-one MIT
• 2-Methylisothiazol-3(2H)-one
• 2-Methylisothiazole-3-one
• Beilstein Registry Number: 606203
• EC Number: 220-239-6
• MDL number: MFCD01742315
• PubChem Substance ID 329765047

Bibliografia_________________________________________________________________________

(1) Venables ZC, Bourke JF, Buckley DA, Campbell F, Chowdhury MMU, Abdul-Ghaffar S, Green C, Holden CR, McFadden J, Orton D, Sabroe RA, Sansom J, Stone NM, Wakelin SH, Wilkinson SM, Johnston GA. Has the epidemic of allergic contact dermatitis due to methylisothiazolinone reached its peak? Br J Dermatol. 2017 Jul;177(1):276-278. doi: 10.1111/bjd.15016. 

(2) Castanedo-Tardana MP, Zug KA. Methylisothiazolinone. Dermatitis. 2013 Jan-Feb;24(1):2-6. doi: 10.1097/DER.0b013e31827edc73. 

Van Huizen AV, Tseng AS, Beane WS. Methylisothiazolinone toxicity and inhibition of wound healing and regeneration in planaria. Aquat Toxicol. 2017 Oct;191:226-235. doi: 10.1016/j.aquatox.2017.08.013.

(3) Todberg T, Opstrup MS, Johansen JD, Hald M. Occupational facial contact dermatitis caused by methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone in a stainless steel aerosol spray. Contact Dermatitis. 2017 Sep;77(3):173-174. doi: 10.1111/cod.12773. 

Silva CA, El-Houri RB, Christensen LP, Andersen F. Contact allergy caused by methylisothiazolinone in shoe glue. Contact Dermatitis. 2017 Sep;77(3):175-176. doi: 10.1111/cod.12785.

(4) Goodier MC, Ljungberg L, Persson C, Engfeldt M, Bruze M, Warshaw EM. Allergic Contact Dermatitis From Methylisothiazolinone in Residential Wall Paint. Dermatitis. 2017 Jul/Aug;28(4):284-287. doi: 10.1097/DER.0000000000000294.