E219 (Sodium methyl p-hydroxybenzoate) è un composto chimico che appartiene alla famiglia dei parabeni.

E219, conosciuto come Sodio metil p-idrossibenzoato o Sodium methyl p-hydroxybenzoate, è un conservante ampiamente utilizzato nell'industria alimentare, cosmetica e farmaceutica. Appartiene alla famiglia dei parabeni ed è utilizzato per prevenire la crescita di batteri, muffe e funghi, prolungando così la durata dei prodotti. È comunemente impiegato in prodotti a base acquosa come bevande, cosmetici, medicinali e alimenti confezionati.

Composizione chimica e struttura

E219 è il sale sodico del metil p-idrossibenzoato. La sua struttura chimica include un anello benzenico, un gruppo ossidrilico e un gruppo estere. La forma sodica del composto ne aumenta la solubilità in acqua, il che lo rende ideale per essere utilizzato in prodotti liquidi o formulazioni acquose. Il suo meccanismo di azione si basa sull'inibizione della crescita microbica attraverso la destabilizzazione delle membrane cellulari dei microrganismi.

Proprietà fisiche

Sodio metil p-idrossibenzoato è una polvere cristallina bianca, inodore e solubile in acqua. Grazie alla sua alta solubilità, è facilmente incorporato in varie formulazioni, specialmente in prodotti che contengono acqua, come bevande, creme, lozioni e sciroppi.

Processo di produzione
E219 viene prodotto mediante l'esterificazione dell'acido p-idrossibenzoico con metanolo, seguita dalla neutralizzazione con idrossido di sodio per formare il sale sodico. Questo processo aumenta la solubilità del composto, facilitandone l'inclusione in formulazioni acquose.

Il nome definisce la struttura della molecola:

• Sodium. Si riferisce allo ione sodio (Na+), un catione metallico. Nel contesto del metil p-idrossibenzoato di sodio, lo ione sodio è presente per bilanciare la carica negativa del gruppo carbossilato della molecola.
• Methyl. Si riferisce al gruppo metile (CH3-), un gruppo funzionale derivato dal metano (CH4). È costituito da un atomo di carbonio e tre atomi di idrogeno.
• p-Hydroxybenzoate. Deriva dall'acido p-idrossibenzoico, che è un tipo di parabene. I parabeni sono una classe di conservanti ampiamente utilizzati nei prodotti cosmetici e farmaceutici. La struttura dell'acido p-idrossibenzoico consiste in un anello benzenico (un anello esagonale di sei atomi di carbonio) a cui sono legati un gruppo carbossilico (-COOH) e un gruppo ossidrilico (-OH). Nella configurazione para, questi due gruppi sono attaccati ai lati opposti dell'anello benzenico. Quando il gruppo carbossilico dell'acido p-idrossibenzoico reagisce con il metanolo durante l'esterificazione, forma l'estere noto come metilparabene.

Il procedimento di sintesi si svolge in diverse fasi:

• Produzione di acido p-idrossibenzoico. Il processo inizia con la produzione di acido p-idrossibenzoico, che in genere deriva da una reazione che coinvolge fenolo e anidride carbonica in un processo noto come reazione di Kolbe-Schmitt.
• Esterificazione. L'acido p-idrossibenzoico viene fatto reagire con il metanolo in un processo chiamato esterificazione. In questo processo, il gruppo carbossilico (COOH) dell'acido p-idrossibenzoico reagisce con il gruppo idrossilico (OH) del metanolo per formare un estere, rilasciando acqua come sottoprodotto. Il composto risultante è il p-idrossibenzoato di metile.
• Conversione in p-idrossibenzoato di metile di sodio. Il p-idrossibenzoato di metile viene convertito in p-idrossibenzoato di sodio attraverso una reazione con idrossido di sodio. Questo processo comporta la sostituzione dell'atomo di idrogeno del gruppo carbossilico con un atomo di sodio.

Il p-idrossibenzoato di sodio metilico si presenta come una polvere cristallina bianca.

A cosa serve e dove si usa

Alimentazione

Ingrediente inserito nella lista degli additivi alimentari europei come E219, conservante.

Conservante. Qualsiasi prodotto contenente composti organici, inorganici, acqua, ha necessità di essere preservato dalla contaminazione microbica. I conservanti agiscono contro lo sviluppo dei microrganismi dannosi e contro l'ossidazione del prodotto.

Sicurezza

I Parabeni sono composti chimici conservanti che sono stati oggetto di attenzione da parte della letteratura scientifica quali possibili interferenti endocrini (in particolare propylparaben e butiylparabene) cioè con possibilità di danneggiare le ghiandole del nostro corpo che producono ormoni, in particolare nel seno. Lo studio di Darbre ed altri del 2004 poneva in evidenza come i parabeni rimangano nel nostro corpo come esteri intatti. Dopo questo studio, una parte della letteratura scientifica, nel 2005 e nel 2006, ha sollevato dubbi sulle conclusioni di Darbre sostenendone la limitatezza. Tuttavia, sia la FDA statunitense che l'SCCP europeo hanno autorizzato nel 2006 l'uso di un parabene singolo in prodotti cosmetici nella concentrazione dello 0,4% e l'uso di parabeni totali nella concentrazione di 0,8%. Non mancano comunque gli studi che ritengono inutili le limitazioni: M. G. Kirchhof ed altri, nel 2013, ritiene che i parabeni siano tra i conservanti più sicuri e ben tollerati e che i dati attuali non supportino regolamenti drastici o restrizioni personali all'esposizione. Darbre nel 2014 ha pubblicato un ulteriore studio in cui ha dimostrato come i parabeni possano causare danni al DNA

Sicurezza d'uso
E219 è considerato sicuro per l'uso negli alimenti e nei prodotti cosmetici nelle concentrazioni approvate. Tuttavia, come altri parabeni, il suo uso è stato oggetto di dibattito a causa di potenziali effetti legati alla sensibilizzazione cutanea o a interferenze con il sistema endocrino. La maggior parte delle autorità regolatorie, inclusa l'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) e la Food and Drug Administration (FDA), considera sicuro l'uso del Sodio metil p-idrossibenzoato entro i limiti stabiliti.

Reazioni allergiche
Alcuni individui possono essere sensibili ai parabeni, incluso E219. Le reazioni allergiche, sebbene rare, possono includere dermatiti da contatto, in particolare in persone con pelle sensibile o predisposizione allergica. È consigliabile testare nuovi prodotti contenenti parabeni su piccole aree di pelle prima di un uso esteso.

Tossicità e cancerogenicità
I parabeni sono stati oggetto di attenzione scientifica per i loro potenziali effetti sul sistema endocrino, poiché possono mimare debolmente l'azione degli estrogeni. Le autorità regolatorie monitorano attentamente l'uso di parabeni come E219 e ne limitano la concentrazione nei prodotti per garantire la sicurezza dei consumatori.

Considerazioni ambientali e di sicurezza
E219 è biodegradabile e non rappresenta un rischio ambientale significativo quando utilizzato nelle quantità regolamentate. Tuttavia, l'uso di parabeni è soggetto a una crescente attenzione per il loro potenziale accumulo nell'ambiente, specialmente in sistemi acquatici, motivo per cui è consigliabile un utilizzo responsabile.

Stato normativo
E219 è regolamentato e approvato per l'uso nell'Unione Europea e negli Stati Uniti come conservante alimentare e cosmetico. Le concentrazioni massime per il suo utilizzo sono fissate dalle normative di sicurezza alimentare e cosmetica per prevenire effetti negativi sulla salute umana.

Sodium Methylparaben come conservante è ampiamente usato nella nostra vita, ma potrebbero sorgere problemi di salute se il corpo umano ne assorbe in quantità. Quindi ci sono regole severe sul dosaggio di Sodium Methylparaben in ogni paese (1).

I parabeni

I Parabeni sono composti chimici conservanti che sono stati oggetto di attenzione da parte della letteratura scientifica quali possibili interferenti endocrini (in particolare propylparaben e butiylparabene) cioè con possibilità di danneggiare le ghiandole del nostro corpo che producono ormoni, in particolare nel seno. Lo studio di Darbre ed altri del 2004 poneva in evidenza come i parabeni rimangano nel nostro corpo come esteri intatti (2). Dopo questo studio, una parte della letteratura scientifica, nel 2005 e nel 2006, ha sollevato dubbi sulle conclusioni di Darbre sostenendone la limitatezza. Tuttavia, sia la FDA statunitense che l'SCCP europeo hanno autorizzato nel 2006 l'uso dei un parabene singolo in prodotti cosmetici nella concentrazione dello 0,4% e l'uso di parabeni totali nella concentrazione di 0,8%  (3). Non mancano comunque gli studi che ritengono inutili le limitazioni: M. G. Kirchhof ed altri, nel 2013, ritiene che i parabeni siano tra i conservanti più sicuri e ben tollerati e che i dati attuali non supportino  regolamenti drastici o restrizioni personali all'esposizione (4). Darbre nel 2014 ha pubblicato un ulteriore studio in cui ha dimostrato come i parabeni possano causare danni al DNA (5).

Sodium Methylparaben studi

Caratteristiche tipiche ottimali del prodotto commerciale Sodium Methylparaben

• Formula molecolare   C₈H₇O₃Na   C₈H₇NaO₃
• Peso molecolare   174.131 g/mol
• Massa esatta   174.029282
• UNII    CR6K9C2NHK
• CAS    5026-62-0
• EC Number: 225-714-1
• DSSTox Substance ID  DTXSID1042156
• IUPAC  sodium;4-methoxycarbonylphenolate
• InChI=1S/C8H8O3.Na/c1-11-8(10)6-2-4-7(9)5-3-6;/h2-5,9H,1H3;/q;+1/p-1  
• InChl Key      PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M
• SMILES   COC(=O)C1=CC=C(C=C1)[O-].[Na+]
• PubChem Substance ID 329769369
• MDL number MFCD00016470
• Beilstein Registry Number 4165000

Sinonimi:

• Methyl 4-hydroxybenzoate sodium salt
• Sodium 4-(methoxycarbonyl)phenolate
• Sodium methylparaben
• Methylparaben sodium
• Methylparaben, sodium salt
• sodium;4-methoxycarbonylphenolate
• Sodium Methyl Parahydroxybenzoate
• sodium 4carbomethoxyphenolate
• Methyl p-hydroxybenzoate, sodium salt
• Sodium p-methoxycarbonylphenoxide
• Sodium methyl p-hydroxybenzoate
• Benzoic acid, 4-hydroxy-, methyl ester, sodium salt
• Sodium methyl 4-hydroxybenzoate
• sodium 4-methoxycarbonylphenolate
• Methyl p-hydroxybenzoate sodium
• Preserval MS
• Solparol
• Bonomold OMNa
• Methyl 4-hydroxybenzoate sodium salt
• Sodium 4-carbomethoxyphenolate

Bibliografia_______________________________________________

(1) Wang ST, Chen DY, Hou PG, Wang XL, Wang ZF, Wei M. Determination of the Sodium Methylparaben Content Based on Spectrum Fluorescence Spectral Technology and GA-BP Neural Network. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2015 Jun;35(6):1606-10. 

(2) Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS. Concentrations of parabens in human breast tumours. J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb;24(1):5-13. doi: 10.1002/jat.958.

(3) https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetic-ingredients/parabens-cosmetics

Cosmetic Ingredient Review Expert Panel. Final amended report on the safety assessment of Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben, Isobutylparaben, and Benzylparaben as used in cosmetic products. Int J Toxicol. 2008;27(Suppl 4):1-82.

(4) Kirchhof MG, de Gannes GC. The health controversies of parabens. Skin Therapy Lett. 2013 Feb;18(2):5-7.

(5) Darbre PD, Harvey PW. Parabens can enable hallmarks and characteristics of cancer in human breast epithelial cells: a review of the literature with reference to new exposure data and regulatory status. J Appl Toxicol. 2014 Sep;34(9):925-38. doi: 10.1002/jat.3027.

Abstract. A framework for understanding the complexity of cancer development was established by Hanahan and Weinberg in their definition of the hallmarks of cancer. In this review, we consider the evidence that parabens can enable development in human breast epithelial cells of four of six of the basic hallmarks, one of two of the emerging hallmarks and one of two of the enabling characteristics. In Hallmark 1, parabens have been measured as present in 99% of human breast tissue samples, possess oestrogenic activity and can stimulate sustained proliferation of human breast cancer cells at concentrations measurable in the breast. In Hallmark 2, parabens can inhibit the suppression of breast cancer cell growth by hydroxytamoxifen, and through binding to the oestrogen-related receptor gamma may prevent its deactivation by growth inhibitors. In Hallmark 3, in the 10 nm–1 μm range, parabens give a dose-dependent evasion of apoptosis in high-risk donor breast epithelial cells. In Hallmark 4, long-term exposure (>20 weeks) to parabens leads to increased migratory and invasive activity in human breast cancer cells, properties that are linked to the metastatic process. As an emerging hallmark methylparaben has been shown in human breast epithelial cells to increase mTOR, a key regulator of energy metabolism. As an enabling characteristic parabens can cause DNA damage at high concentrations in the short term but more work is needed to investigate long-term, low-dose mixtures. The ability of parabens to enable multiple cancer hallmarks in human breast epithelial cells provides grounds for regulatory review of the implications of the presence of parabens in human breast tissue. Copyright © 2014 John Wiley & Sons, Ltd.

Harvey PW. Parabens, oestrogenicity, underarm cosmetics and breast cancer: a perspective on a hypothesis. J Appl Toxicol. 2003 Sep-Oct;23(5):285-8. doi: 10.1002/jat.946. PMID: 12975767.

Harvey PW, Everett DJ. Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb;24(1):1-4. doi: 10.1002/jat.957. PMID: 14745840.

Hager E, Chen J, Zhao L. Minireview: Parabens Exposure and Breast Cancer. Int J Environ Res Public Health. 2022 Feb 8;19(3):1873. doi: 10.3390/ijerph19031873. 

Abstract. There is increasing recognition that environmental exposure to chemicals, such as endocrine-disruptive chemicals (EDCs), contributes to the development of breast cancer. Parabens are a group of EDCs commonly found in personal care products, foods, and pharmaceuticals. Systemic exposure to parabens has been confirmed by the ubiquitous detection of parabens in human blood and urine samples. Although evidence from in vivo and epidemiological studies linking parabens exposure to breast cancer is limited, the current evidence suggests that parabens may negatively interfere with some endocrine and intracrine targets relevant to breast carcinogenesis. So far, most studies have focused on a single paraben's effects and the direct modulating effects on estrogen receptors or the androgen receptor in vitro. Recent studies have revealed that parabens can modulate local estrogen-converting enzymes, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 and increase local estrogen levels. Also, parabens can crosstalk with the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) pathway and work with ER signaling to increase pro-oncogenic c-Myc expression in ER+/HER2+ breast cancer cells. Future studies investigating paraben mixtures and their crosstalk with other EDCs or signaling pathways both in vitro and in vivo in the context of breast cancer development are warranted.

Petric Z, Ružić J, Žuntar I. The controversies of parabens - an overview nowadays. Acta Pharm. 2021 Mar 1;71(1):17-32. doi: 10.2478/acph-2021-0001.

Abstract. Effects of paraben toxicity, i.e., endocrine-disruption properties, are in the focus of researchers for decades, but still - they are a hot subject of debate. Parabens are aliphatic esters of p-hydroxybenzoic acid, which are widely used as antimicrobial agents for the preservation of cosmetics, pharmaceuticals and foods. Mostly used parabens are methyl-, ethyl-, propyl- and butylparaben. Although the toxicity of parabens is reported in animals and in in vitro studies, it cannot be taken for granted when discussing hazards for human health due to an unrealistic exposure -safety profile. Many studies have demonstrated that parabens are non-teratogenic, non-mutagenic, non-carcinogenic and the real evidence for their toxicity in humans has not been established. For now, methyl-, ethyl- and propylparaben are considered safe for use in cosmetics and pharmaceuticals within the recommended range of doses. Regarding alternatives for parabens, a variety of approaches have been proposed, but every substitute would need to be tested rigorously for toxicity and safety.

Byford JR, Shaw LE, Drew MG, Pope GS, Sauer MJ, Darbre PD. Oestrogenic activity of parabens in MCF7 human breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2002 Jan;80(1):49-60. doi: 10.1016/s0960-

Abstract. Parabens (4-hydroxybenzoic acid esters) have been recently reported to have oestrogenic activity in yeast cells and animal models. Since the human population is exposed to parabens through their widespread use as preservatives in foods, pharmaceuticals and cosmetics, we have investigated here whether oestrogenic activity of these compounds can also be detected in oestrogen-sensitive human cells. We report on the oestrogenic effects of four parabens (methylparaben, ethylparaben, n-propylparaben, n-butylparaben) in oestrogen-dependent MCF7 human breast cancer cells. Competitive inhibition of [3H]oestradiol binding to MCF7 cell oestrogen receptors could be detected at 1,000,000-fold molar excess of n-butylparaben (86%), n-propylparaben (77%), ethyl-paraben (54%) and methylparaben (21%). At concentrations of 10(-6)M and above, parabens were are able to increase expression of both transfected (ERE-CAT reporter gene) and endogenous (pS2) oestrogen-regulated genes in these cells. They could also increase proliferation of the cells in monolayer culture, which could be inhibited by the antiestrogen ICI 182,780, indicating that the effects were mediated through the oestrogen receptor. However, no antagonist activity of parabens could be detected on regulation of cell proliferation by 17 beta-oestradiol at 10(-10)M. Molecular modelling has indicated the mode by which paraben molecules can bind into the ligand binding pocket of the crystal structure of the ligand binding domain (LBD) of the oestrogen receptor alpha (ERalpha) in place of 17beta-oestradiol; it has furthermore shown that two paraben molecules can bind simultaneously in a mode in which their phenolic hydroxyl groups bind similarly to those of the meso-hexoestrol molecule. Future work will need to address the extent to which parabens can accumulate in hormonally sensitive tissues and also the extent to which their weak oestrogenic activity can add to the more general environmental oestrogen problem.

Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS. Concentrations of parabens in human breast tumours. J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb;24(1):5-13. doi: 10.1002/jat.958. PMID: 14745841.

Nowak K, Ratajczak-Wrona W, Górska M, Jabłońska E. Parabens and their effects on the endocrine system. Mol Cell Endocrinol. 2018 Oct 15;474:238-251. doi: 10.1016/j.mce.2018.03.014. Epub 2018 Mar 27. PMID: 29596967.

Wei F, Mortimer M, Cheng H, Sang N, Guo LH. Parabens as chemicals of emerging concern in the environment and humans: A review. Sci Total Environ. 2021 Jul 15;778:146150. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.146150. Epub 2021 Feb 27. PMID: 34030374.

Charles AK, Darbre PD. Combinations of parabens at concentrations measured in human breast tissue can increase proliferation of MCF-7 human breast cancer cells. J Appl Toxicol. 2013 May;33(5):390-8. doi: 10.1002/jat.2850. Epub 2013 Jan 31. PMID: 23364952

Darbre PD, Harvey PW. Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks. J Appl Toxicol. 2008 Jul;28(5):561-78. doi: 10.1002/jat.1358. PMID: 18484575.