IRP1 IRP2

Le due proteine che fungono da sensori delle variazioni del ferro nel citoplasma, nelle cellule epiteliali del duodeno, sono le proteine regolatrici del ferro, IRP1 (Iron Regulatory Protein 1) e IRP2 (Iron Regulatory Protein 2). La regolazione degli enzimi chiave coinvolta nell'emostasi del ferro, avviene a livello traduzionale, attraverso le Iron Responsiv Element, ossia regioni dell' m-RNA coinvolte nel metabolismo del ferro, e le proteine IRP, che si legano alle regioni IRE dell'm -RNA. In maniera interessante, la IRP1 è un'aconitasi presente nel citosol; un'aconitasi identica si trova nel mitocondrio, per il ciclo di Krebs, dove serve a convertire citrato in iso-citrato.

Questa proteina contiene un gruppo prostetico con quattro atomi di ferro, 4 atomi di zolfo, alternati ai vertici. Si è scoperto che l'enzima, nel citoplasma, può perdere un atomo di ferro, passando da 4 a 3 atomi di ferro e diventando in grado di legarsi all'm-RNA. Tale struttura può cedere ferro quando questo è basso, mentre quando è alto funziona da aconitasi; può anche cedere ferro quando il livello di ROS è elevato.

L'enzima è in grado di legarsi ad un'ansa, una forcina, dell'm-RNA: questo avviene quando i livelli di ferro sono bassi.

Anche le IRP2 appartengono alla classe delle aconitasi, anche se non funzionano mai come tali, nemmeno quando il ferro è alto. In quest'ultima condizione la proteina è a bassi livelli e viene ossidata e degradata. Come IRP1,  quando il ferro è basso si lega all'm-RNA, anche se non perde ferro dalla sua struttura, ma semplicemente è presente a concentrazioni più alte.

Di qualunque IRP si tratti, questa si lega all'm-RNA. Questo presenta delle anse, a valle o monte della regione codificante. Quando IRP si lega sul versante 5'UTR, impedisce all'apparato di traduzione di lavorare sull'm-RNA, di conseguenza la sintesi di proteina verrà inibita. Quando invece IRP si lega al 3'UTR, il risultato è opposto, impedendo la distruzione dell'm-RNA ad opera delle endonucleasi: poiché il lato di interazione è al 3', la sintesi non sarà disturbata, ma la sintesi aumenterà poiché aumenta la stabilità del trascritto.

I geni che vengono inibiti sul versante 3'UTR sono: i geni per la subunità H e L della ferritina (perchè in carenza di ferro la produzione di ferritina va ridotta), l'enzima ALA-Sintasi che catalizza la prima tappa della via di sintesi dell'eme (poiché, se le porfirine non si legano al ferro sono dannose), la ferroporitina, il fattore IF( sensibile all'ipossia) e la sintesi dell'aconitasi mitocondriale. Quindi, vengono inibite anche proteine che usano il ferro. In generale, il senso è di ridurre l'esportazione di ferro, già di per sè carente, nei tessuti a livello locale.

Esistono delle altre IRP, che si legano al 3'-UTR di certi m-RNA, aumentando così la produzione di transferrina e quindi il meccanismo per l'importazione di ferro ed anche il livello di DMT1: il trasportatore di metalli bivalenti, che serve per far uscire/entrare ferro dall'endosoma.

Se, invece, il ferro aumenta, si sposta l'equilibrio, IRP1 torna a fare l'aconitasi e IRP2  viene degradata; gli IRP si staccano dall'm-RNA e quello che veniva attivato torna a lavorare di meno, mentre ciò che veniva inibito viene attivato.

Accanto a questa rapida regolazione traduzionale, ne esiste una trascrizionale, molto più lenta, ma di durata maggiore. Per esempio, in condizioni di ipossia o di aumentata proliferazione, aumenta la sintesi del recettore per la transferrina, poiché in apossia si cerca di aumentare la captazione di ossigeno aumentando la produzione di emoglobina, che richiede più ferro. In condizioni di aumentata proliferazione, invece, c'è semplicemente un'aumentata necessità di proteine. L'esposizione a citochine aumenta la trascrizione di m-RNA per la ferritina, aumentando così il livello di ferritina.

Riassumendo:

IRP1 (Iron Regulatory Protein 1): IRP1 può funzionare sia come proteina ferro-zolfo (un'aconitasi citosolica) sia come proteina legante IRE, a seconda dello stato del ferro della cellula. Quando i livelli di ferro sono bassi, IRP1 si lega alle IRE per regolare il metabolismo del ferro. Quando i livelli di ferro sono sufficienti, IRP1 lega un cluster ferro-zolfo e funziona come aconitasi citosolica, un enzima coinvolto nel ciclo dell'acido citrico.

IRP2 (Iron Regulatory Protein 2): Anche IRP2 si lega alle IRE e regola il metabolismo del ferro. A differenza di IRP1, IRP2 non ha attività aconitasica. È regolata dalla degradazione proteasomica in modo dipendente dal ferro e dall'ossigeno.