![]() | "Descrizione" by ivan (999 pt) | 2021-Apr-24 11:56 |
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METABOLISMO DEL CALCIO
CALCIO E FOSFATO
Il calcio è presente nel corpo umano in elevate quantità sotto forma di fosfato di calcio, formando dei cristalli di idrossiapatite. Questi cristalli si trovano:
nel tessuto osseo e nei denti per il 99% e 1 kg si trova nelle ossa dell’adulto., mentre il restante 1% costituisce il pool extracellulare scambiabile nel plasma in quantità di 10 mg%; di questo la metà, 5mg%, è legato a proteine, prevalentemente albumina, l’altra metà, 5mg%, è presente sotto forma di calcio ionizzato. Il 10/15% è debolmente legato ad anioni: fosfati, solfati e lattato; la restante parte, 4,5 mg% è calcio libero, utile per la conduzione elettrica, la traduzione del segnale ecc...
Il calcio ionizzato intracellulare è molto basso, circa 100 nM. La presenza nel citosol di alte concentrazioni di fosfati inorganici richiede che la concentrazione di calcio sia bassa, in quanto se il fosfato inorganico si legasse al calcio porterebbe alla formazione di fosfato di calcio [Ca3(PO4)2], un prodotto relativamente insolubile. Gli ioni calcio sono perciò pompati attivamente fuori dalla cellula ad opera di una ATPasi che risiede sulla membrana plasmatica; un’altra pompa del calcio ATPasica si trova nel RE e serve per accumulare il calcio all’interno delle cisterne del reticolo endoplasmatico.
Nel reticolo sarcoplasmatico dei miociti si trova la pompa del calcio ATPasica detta SERCA.
Il fabbisogno giornaliero di calcio è di 300 mg al giorno, ma dal momento che solo il 30% viene assorbito dall’intestino (soprattutto duodeno), le dosi raccomandate solo di 1000/1200 mg al giorno.
Il calcio libero, che è la forma fisiologicamente attiva, è regolato con precisione e, per staccarlo dalle proteine, al suo posto si devono legare dei protoni Una diminuzione di PH acidosi fa staccare il calcio, mentre un aumento di PH alcalosi fa diminuire il calcio libero (ipocalcemia). Il 50% del calcio totale nel sangue non è legato alle proteine ed è ultrafiltrabile; calcio ultrafiltrabile include il calcio che viene complessato in anioni, come fosfato, e il calcio ionizzato libero.
Ogni giorno vengono assorbiti 200 mg di calcio dall’intestino e successivamente ne passano nel sangue, l’80%.Circa 800 mg al giorno dell’assunzione giornaliera di calcio, viene eliminato con le feci. Ad eccezione della porzione di fosfato che viene escreta nelle feci in combinazione con il calcio non assorbito, quasi tutto il fosfato della dieta viene assorbito nel sangue dall’intestino e successivamente escreto nelle urine. L’intestino (ASSORBIMENTO), lo scheletro (DEPOSITO) e il rene (ESCREZIONE) giocano quindi un ruolo essenziale nell’assicurare l’omeostasi del calcio. Nelle ossa è depositato circa 1 kg di calcio, del quale viene mobilizzato e ridepositato circa 0,5 g al giorno. Vi è uno scambio attivo tra i due compartimenti, ogni giorno vengono scambiati 500 mg tra sangue ed osso per il suo continuo turnover. Oltre all’intestino e all’osso, anche il rene è importante per il metabolismo del calcio, i reni ne filtrano circa 10 g al giorno, lo riassorbono quasi tutto e ne eliminano 200 mg al giorno nelle urine, in equilibrio con l’assorbimento intestinale. Nel rene viene persa grosso modo la stessa quantità di calcio che è stata assunta.
Il calcio oltre ad essere utile per la mineralizzazione dell’osso, è indispensabile per l’azione di numerosi enzimi, per la coagulazione del sangue, per la contrazione muscolare, per l’eccitazione neuro-muscolare, per la secrezione esocrina ed endocrina, per la trasduzione del segnale ed è un’importante secondo messaggero. Il livello di calcio è fortemente condizionato dal livello di fosfato, il fosfato inorganico si trova per l’80% nell’osso mineralizzato, e per il 20% nei liquidi intra- ed extra-cellulari. Se un’ipercalcemia è associata ad un’iperfosfatemia, il calcio può anche cristallizzare e precipitare nei tessuti molli diversi dall’osso. Il motivo per cui il calcio si deposita principalmente nell’osso è perché sono presenti delle proteine che lo permettono. La calcemia plasmatica è di 10 mg su 100 ml, di questi circa la metà viaggia legata a delle proteine.
Se si varia il normale livello di calcio si hanno effetti molto gravi: una ipercalcemia riduce la trasmissione dei neuroni, causa inoltre stipsi e calcoli; una ipocalcemia causa una iper eccitabilità di neuroni, crampi muscolari, tetania, convulsioni; lo stesso tipo di iperattività lo si può vedere nella laringe e nei bronchi, causando spasmi, anche le fibre sensoriali possono essere iper eccitate, causando parestesie.
Ci sono due modi particolari che aiutano ad individuare una ipocalcemia: il segno di Trousseau, che si induce mettendo un sfigmomanometro al braccio e pompando aria fino a ridurre l’afflusso di sangue arterioso. In condizioni di ipocalcemia si ha il cosiddetto spasmo carpale, o spasmo carpo-podalico o, se effettuato sulla facciA, il segno di Chvostek, in cui si percuote la parte superiore del massetere, davanti all’orecchio, e in condizioni di ipocalcemia si ha una contrattura dell’emifaccia dal lato in cui è avvenuta la stimolazione.
Nell’ossificazione ci sono proteine collagenE e proteine non collagenE con funzioni diverse. queste ultime possono essere osteocalcina, osteonectina, osteopontina, proteoglicani ecc..., e mentre alcune favoriscono la formazione di microcristalli di calcio, altre favoriscono la divisione delle cellule dell’osso. Sono quindi proteine importanti per controllare il grado di mineralizzazione.
I cristalli di idrossiapatite sono costituiti da calcio, fosfato e gruppi ossidrile. In condizioni particolari questi tre elementi possono essere sostituiti da altri, per esempio dopo un fall out radioattivo il calcio può essere sostituito dallo stronzio 90 che è estremamente tossico.
Gli osteoblasti producono collagene e dopo essersi depositati necessitano di deposizione del fosfato di calcio; questo avviene grazie alla deposizione di vescicole di calcio e alla presenza di fosfatasi alcaline. Le fosfatasi alcaline idrolizzano il monoestere fosfato, staccato da proteine fosforilate, in ioni fosfato.
Nello sviluppo degli osteoclasti, cellule multinucleate derivate dalla linea dei monociti macrofagi, è importante la comunicazione con gli osteoblasti, in quanto questi ultimi rilasciano il macrophage colony stimulating factor (MCSF) che stimola la maturazione dei macrofagi in osteoclasti. Gli osteoblasti rilasciano anche RANK-L che rimane sulla membrana dell’osteoblasto e interagisce con una molecola di RANK sui macrofagi. A RANK-L si lega l’osteoprotegerina che ne impedisce il legame con RANK sui macrofagi impedendone il differenziamento.
Gli osteoclasti attivati digeriscono l’osso rilasciando protoni, ioni cloruro, idrolasi e metalloproteasi (MMP). Attraverso l’azione combinata di questi elementi viene digerita sia la parte organica che quella inorganica. L’attività di osteoblasti e osteoclasti è altamente bilanciata e fa sì che l’osso possa adattarsi alle diverse sollecitazioni a cui è sottoposto.
Il rimodellamento è la sequenza ordinata di riassorbimento e formazione dell’osso, il 10% di ogni osso viene rinnovato ogni anno. Il fosfato è presente nell’osso all’85% e nei liquidi intra ed extra cellulari al 15%. I livelli di ioni calcio e fosfato devono essere altamente bilanciati: [Ca] x [P] = prodotto di solubilità.
PARATORMONE (PTH)
Il paratormone viene prodotto quando il livello del calcio nel sangue è basso; viene secreto dalle cellule delle paratiroidi, prettamente a contatto con il tessuto tiroideo. È una piccola proteina di 84 amminoacidi sintetizzata come preproPTH e accumulata in granuli, cosiddette vescicole di secrezione.
Nelle cellule paratiroidi se il calcio plasmatico è alto questo determina, (mediante un recettore a sette passi, sensore del calcio legato ad una proteina G) l’attivazione della fosfolipasi C e la formazione di inositolo 3P che determina il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico e un aumento di calcio intracellulare. Il calcio intracellulare inibisce, in questo caso, il rilascio di paratormone dalle vescicole secretorie; questo è uno dei pochi casi in cui il calcio inibisce qualcosa. Se invece il calcio extracellulare è basso aumenta la sintesi e la secrezione di paratormone, attraverso la via della PKA e della cAMP. La vitamina D, o calcitriolo, inibisce il rilascio di paratormone, questo perché il PTH stimola la produzione di vitamina D. Essendo una proteina, il paratormone ha una permanenza in circolo molto bassa, agisce sull’osso, sul rene e in maniera indiretta sull’intestino. Il rene è l’organo centrale nella regolazione del calcio, il PTH determina la regolazione fine di questa funzione renale. Il 65% del calcio filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale in maniera costitutiva, non regolata, insieme al sodio e all’H2O; circa il 20% del calcio filtrato viene riassorbito nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e circa il 15% del calcio filtrato viene riassorbito nel tubulo contorto distale, sotto controllo questo del PTH. La quota escreta è quantitativamente minima, circa 0,2 g/die su 10 g/die di ultrafiltrato, cioè il 2%. Quindi a livello del rene il paratormone stimola un aumentato riassorbimento di calcio nel tubulo distale, ma c’è anche, soprattutto, un aumentato rilascio di fosfato nel tubulo prossimale.
L’entrata del calcio è dovuta al trasporto sulla membrana di canali per il calcio; il calcio non può uscire dalla cellula sul versante luminale perché sul versante basale vengono sintetizzati ed esposti dei trasportatori che trasportano chiaramente il calcio nel sangue, invece il paratormone nel tubulo prossimale si lega al recettore, attiva la PKA e permette che vengano ritirati dalla membrana dei trasportatori per il fosfato (sono dei cotrasportatori sodio-fosfato) impedendo in questo modo che il fosfato venga riassorbito. Inoltre viene attivato KREB che stimola la sintesi del 1-alfa-idrossilasi, che catalizza la sintesi di vitamina D. Infine sull’osso non vengono stimolati direttamente gli osteoclasti, che non hanno un recettore, ma vengono invece stimolati gli osteoblasti, che aumentano i livelli di MCSF, RANK-L e abbassano i livelli di OSTEOPROTEGERINA, che serve ad aumentare il numero di osteoclasti che digeriranno maggiormente l’osso. Quindi il PTH stimola il riassorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti e la conseguente liberazione di calcio e fosfato nel liquido interstiziale. Il livello di calcio e fosfato così aumenta ma non si ha precipitazione perché nel rene il calcio viene assorbito a livello del tubulo contorto prossimale in modo costitutivo e il fosfato viene escreto.
Infine il PTH stimola la sintesi di prostglandine negli osteoblasti che hanno una funzione nel riassorbimento osseo. Per quanto riguarda l’intestino il paratormone aumenta anche l’attività 1-alfa-idrossilasica renale, con aumentata produzione di 1,25 di idrossi-vitamina D e aumentato assorbimento di calcio e fosfato inorganico da parte dell’intestino tenue. Quindi il PTH attiva anche la vitamina D che stimola a sua volta l’assorbimento del calcio.
CALCITONINA (CT)
La calcitonina, chiamata anche tirocalcitonina perché viene prodotta dalle cellule C della tiroide, che non fanno parte della parete dei follicoli e riversano la calcitonina nei capillari, è un altro ormone regolatore del metabolismo del calcio.
Anche la calcitonina è un peptide e viene sintetizzata sotto forma di prepro-calcitonina, ha effetti opposti a quelli del paratormone e quando il calcio supera un certo livello oltre ad inibire la secrezione di paratormone, aumenta la secrezione di calcitonina. Il recettore aumenta i livelli di AMP ciclico e PLC. La calcitonina ha un ruolo primario sugli osteoclasti che hanno un recettore apposito, in presenza di calcitonina l’attività degli osteoclasti viene inibita.
Nel rene determina l’abbassamento nel riassorbimento di calcio e fosfato. Si ritiene però che basti il paratormone a determinare i livelli di calcio, mentre la calcitonina sembra abbia un ruolo molto più marginale.
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