I Coronavirus, un nome coniato nel 1968 che deriva dalla morfologia a corona della sua struttura, sono un gruppo di virus che colpiscono le vie respiratorie. Coronavirus COVID-19 si diffonde in prevalenza attraverso le vie respiratorie con elevato grado di infettività. Appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales e sono noti per infettare mammiferi e uccelli. Genotipicamente, i coronavirus possono essere suddivisi in tre gruppi. I virus del gruppo III si trovano esclusivamente negli uccelli, mentre i virus del gruppo I e II hanno mammiferi come loro ospite (1).

I Coronavirus appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales (2) creata nel 1996.

Contagio e Mortalità

Le epidemie influenzali portano come conseguenza un aumento di mortalità dovuto sia all'influenza stessa ed alla polmonite, ma anche dalle complicazioni e dall'aggravamento di altre malattie croniche a causa dell'influenza. In mancanza di esami di laboratorio non è facile stabilire se le cause dei decessi sono attribuibili all'influenza come causa primaria.

Ogni anno si verificano tra 250.000 e 500.000 decessi associati all'influenza, secondo le stime del WHO (3)

L'influenza pandemica del 1918/1919 cosiddetta Spagnola (ceppo H1N1), si è sviluppata con un modello a tre onde ed ha causato la morte di circa 50 milioni di persone (4) con una percentuale di mortalità, in tutto il mondo, del 2-3%. Anche se criticato, uno studio (5) riteneva che vi fossero analogie filogenetiche tra la Spagnola ed il coronavirus. Fasce d'età più contagiate: giovani adulti.

Il primo coronavirus  è stato scoperto nel 1930 (6).

Il secondo coronavirus, negli anni 1957-1958 ( HCoV-229E  e HCoV-OC43) o influenza cosiddetta Asiatica (ceppo H2N2), di origine presumibilmente aviaria, sviluppata a febbraio nella provincia di Guizhou nella Cina meridionale, diffusa a marzo nella provincia di Hunan, in aprile a Singapore e Hong Kong, in un modello a due onde ha causato la morte di circa 1/4 milioni di persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (7).

Il terzo coronavirus nel 1968 o influenza di Hong Kong (ceppo H3N2), di origine presumibilmente aviaria, ha causato la morte di circa 1 milione di persone con una percentuale di mortalità simile a quella del 1957, dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (6).

Nel novembre 2002 a Foshan, nella provincia del Guangdong, Cina continentale, si è sviluppata SARS-CoV che ha avuto, come agente causale, un nuovo coronavirus, il quarto. L'origine sembra provenire da due animali: lo zibetto  (Paguma larvata) e il procione (Nyctereutes procynonoides), venduti nei mercati come prelibatezze culinarie. SARS-CoV ha infettato più di 8000 persone e causato 774 decessi in 26 paesi in cinque continenti. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (8).

Nel giugno 2009 un coronavirus, il quinto, risultante dalla combinazione di segmenti genetici di virus dell'influenza aviaria, suina ed umana originato in Messico (H1N1pdm09) ha causato la morte di circa 200-400.000 persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,02%. Fasce d'età più contagiate: bambini e adulti. La pandemia è stata dichiarata ufficialmente finita dal WHO nell'Agosto 2010. Questa influenza ha mostrato un dato anomalo rispetto alle epidemie stagionali simili : circa un 80% dei decessi ha colpito persone di età inferiore ai 65 anni, mentre si stima un 80-90% dei decessi causati dalle precedenti epidemie stagionali nella popolazione più anziana, dai 65 anni in su (9).

Nell'Aprile 2020 COVID-19 (sviluppatosi a Wuhan, Cina) ha infettato quasi 3 milioni di  persone e causato la morte di più di 200.000 persone con una percentuale di mortalità del 6,7%

Coronavirus COVID-19 si è sviluppato in Cina da due ceppi di diversa origine animale: pipistrello e pangolino (10) anche se altri studi ritengono il COVID-19 strettamente correlato ai coronavirus derivati da animali selvatici, tra cui Paguma larvata, Paradoxurus hermaphroditus, Civet, Aselliscus stoliczkanus e Rhinolophus sinicus, localizzati nello stesso ramo dell'albero filogenetico. Tuttavia, il genoma e l'omologia ORF1a mostrano che il virus non è lo stesso coronavirus di quello derivato da questi animali, mentre il virus ha la più alta omologia con il coronavirus del pipistrello isolato RaTG13. Sul pangolino l'affinità di genoma non è ancora chiara (11).

Alcune evidenze tuttavia, indicano che potrebbe provenire da laboratori. In effetti nel settembre 2003 a Singapore, Cina, si verificò un episodio di Coronavirus SARS. Il paziente, con conclamati sintomi di SARS, lavorava in un laboratorio ed aveva riferito di lavorare sul virus del Nilo occidentale, ma il laboratorio stava facendo un lavoro di SARS dal vivo in quel periodo (12).

La trasmissione tramite goccioline è la via principale (13) e i viaggi sono stati la fonte principale di trasmissione dei casi di COVID-19 durante le prime fasi dell'attuale epidemia in Italia (14) e in Cina. Questo studio ha scoperto che  779 casi sarebbero stati esportati dalla Cina entro il 15 febbraio 2020 a causa della mancanza di restrizioni alle frontiere o restrizioni di viaggio e che le misure di blocco dei viaggi applicate dal governo cinese hanno in seguito evitato il 70,5% di contagi (15). In particolare, la concomitanza dello Spring Festival in Cina ha  aumentato i volumi di viaggi da Wuhan, provincia di Hubei, epicentro del COVID-19 spargendo l'epidemia (16).

Le difese

Il COVID-19 entra nel corpo umano principalmente a causa dell'esposizione a nuvolette di goccioline respiratorie che si espandono per circa 5 metri o più, causate da sternuti o tosse provenienti da persone infettate. Queste nuvolette possono viaggiare nell'aria e almeno un 20% può rimanere in vita da 3 ore a 6 giorni (17).

Attualmente l'unica difesa a disposizione, vaccini a parte,  è rappresentata dal mantenimento della distanza tra individui e da dispositivi di protezione respiratoria che vengono utilizzati da chi si deve difendere da materiali radioattivi, biologici, chimici.

I respiratori a mezza faccia sono facili da indossare e leggeri. Attualmente esistono in commercio diverse tipologie di questi respiratori che sono classificati in Europa (EN 149:2001) come FFP1 (efficienza di filtrazione minima 80%), FFP2 (efficienza di filtrazione minima 94%) e FFP3 (efficienza di filtrazione minima 99%), mentre l'US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) statunitense li classifica come N95 (efficienza di filtrazione minima 95%), N99 (efficienza di filtrazione minima 99%), N100 (efficienza di filtrazione minima 99.97%) (18). Sono in commercio anche maschere chirurgiche comunemente utilizzate dai medici in sala operatoria.

Alcuni studi hanno verificato l'effettiva protezione di questi respiratori.

I virus dell'influenza e coronavirus sono particelle di dimensioni variabili tra  0,04 e 0,2 um.

Questo studio del 2008 arriva alla conclusione che i respiratori N95 testati avevano fornito una protezione circa 8-12 volte migliore rispetto alle maschere chirurgiche. Tuttavia, circa il 29% dei respiratori N95 testati aveva un PF inferiore a 10, il che indica che il valore PF 10 stabilito dall'US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) sovrastima l'effettiva protezione offerta dai respiratori N95 contro batteri e virus. I respiratori a maschera filtrante N95 con valvole dimostravano una protezione quasi uguale a quelli senza valvole contro le particelle batteriche e virali (19).

In uno studio più recente, del 2016, prove di laboratorio dimostravano che il 10% dei respiratori FFP2 e il 28,2% dei respiratori FFP3 avevano fattori di protezione inferiori rispetto a quelli assegnati dallo standard europeo EN 149:2001 (20).

La ricerca della terapia

Gli anticorpi monoclonali rappresentano la classe principale della bioterapia per l'immunoterapia passiva per combattere le infezioni virali (21). Hanno però controindicazioni che vanno valutate, caso per caso. Tocilizumab (distribuito gratuitamente dalla Roche fino ad esaurimento scorte), può aiutare il paziente a respirare autonomamente e ad uscire dalla terapia intensiva.

Un suggerimento provvisorio probabilmente resistente alle nuove mutazioni del coronavirus, è l'utilizzo di bloccanti del recettore dell' angiotensina tipo 1, come terapeutica per ridurre l'aggressività e la mortalità da infezioni da virus SARS-CoV-2 (22).

Analoghi nucleosidici come favipiravir (T-705 o 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxamide) approvato per nuovi ceppi che non rispondono agli attuali antivirali, commercializzato e approvato in Giappone col nome Avigan®, nonchè ribavirin (Tribavirin o Virazole) e analoghi nucleosidici sperimentali come il remdesivir (una formula analoga al nucleotide attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle infezioni da virus Ebola) e galidesivir,  possono avere un potenziale sul  2019-nCoV (23) ma remdesivir è apparso superiore come efficacia a quello di lopinavir/ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV in un modello di topi transgenici umanizzati (24).  Per quanto riguarda l'efficacia, favipiravir  ha dimostrato un  IC50 (concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio) di 601 μM contro 3.9 μM attribuiti a ribavirin (25), ma il suo uso è approvato con limitazioni in quanto ha un rischio di teratogenicità ed embotossicità (26).

Questo studio descrive la prima generazione di inibitori della fusione MERS-CoV con potenze nel basso  range micromolare (27).

Clorochina fosfato, un farmaco già efficace  per il trattamento della malaria, ha dimostrato di avere un'efficacia apparente e una sicurezza accettabile contro  la polmonite associata al COVID-19 in studi clinici multicentrici condotti in Cina (28) in compresse da 500mg due volte al giorno per 10 giorni a pazienti diagnosticati come casi lievi, moderati e gravi di nuova polmonite da coronavirus e senza controindicazioni alla clorochina (29) e già proposto 20 anni or sono dagli autori di questo studio come efficace in vitro contro una vasta gamma di virus (30), mentre un altro studio ritiene più potente e più tollerabile l’idrossiclorochina (31).

Procalcitonin, precursore proormone della calcitonina, un biomarcatore diagnostico approvato dalla FDA nel 2005, per i pazienti  con più gravi sintomi di Coronavirus 2019 (COVID-19)(32) in terapia intensiva.

In esperimenti in vitro sono risultati efficaci, contro il coronavirus originato dal pangolino, l’alcaloide cefarantina, la selamectina, e  meflochina cloridrato, un altro rimedio conosciuto contro la malaria (33).

In occasione della grave epidemia di COVID-19, molti ospedali hanno somministrato Tocilizumab in pazienti intubati che, grazie a questo  anticorpo monoclonale, sono riusciti a respirare autonomamente.

Le persone in età avanzata hanno più probabilità di contrarre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e questo studio suggerisce un trattamento con metilprednisolone (34), glucocorticoide sintetico e potente antinfiammatorio.

Una miscela altamente standardizzata di composti attivi derivati dall'azione di Lentinula Edodes Mycelia (AHCC) in grado di promuovere una risposta protettiva a una vasta gamma di infezioni virali, e l'attuale assenza di vaccini efficaci potrebbe supportare il suo utilizzo nella prevenzione di malattie provocate da coronavirus patogeni umani, tra cui COVID-19 (35).

E' importante capire la dinamica di difesa di coronavirus per cercare di inibirne la replicazione, un procedimento molto complesso volto a preservare il suo grande genoma RNA. Replicazione e maturazione del virus hanno punti di forza essenziali in diverse proteasi tra le quali Mpro o 3CL e la proteasi simile alla papaina (PLpro) in grado di generare proteine sviluppate. 

Nelle precedenti MERS-CoV and SARS-CoV il disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, Antabuse™) aveva dimostrato di inibire la proteasi papaina e di agire come inibitore allosterico per MERS-CoV  e come inibitore competitivo (o misto) della SARS-CoV (36). Non deve però essere co-somministrato a lopinavir/ritonavir (37).

In effetti PLpro svolge un ruolo fondamentale nella difesa del virus in quanto anzitutto ha il compito di scrollarsi di dosso le proteine delle cellule ospiti che cercano, con la risposta immunitaria, di neutralizzare il virus (38) e inoltre svolge un'interazione farmacocinetica sulla stimolazione dell'interferone dell'ospite attraverso la sua attività di deubiquitinazione (39).

Disulfiram è un noto rimedio contro l'alcolismo, ma ha anche dimostrato recentemente la sua efficacia contro tumori, leucemia e, fattore importante, a bassa tossicità (40). Questo studio ha evidenziato come il complesso disulfiram/rame  ha indotto in modo significativo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule MM.1S e RPMI8226 (41).

Tra il 2005 ed il 2009 alcuni studi avevano identificato 6-mercaptopurine (farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense) , 6-thioguanine (un farmaco chemioterapico) e l'acido micofenolico come composti in grado di inibire PLpro di MERS-CoV tramite i loro effetti sinergici e in grado di costituire una base per farmaci antivirali (42) (43).

Nel 2018, in occasione dell'epidemia suina PEDV, 6-thioguanine era stato suggerito come inibitore non competitivo di PLpro (44).

Un altro farmaco antimalarico antinfettivo, la meflochina, correlata strutturalmente al chinino che viene spesso abbinata all'artesunato (derivato semisintetico dell'artemisinina) potrebbe fornire risultati nella lotta al coronavirus, ma ha controindicazioni sia per il lungo periodo di trattamento che per potenziali effetti collaterali (45).

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Premessa

I Coronavirus, un nome coniato nel 1968 che deriva dalla morfologia a corona della sua struttura, sono un gruppo di virus che colpiscono le vie respiratorie. Coronavirus COVID-19 si diffonde in prevalenza attraverso le vie respiratorie con elevato grado di infettività. Appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales e sono noti per infettare mammiferi e uccelli. Genotipicamente, i coronavirus possono essere suddivisi in tre gruppi. I virus del gruppo III si trovano esclusivamente negli uccelli, mentre i virus del gruppo I e II hanno mammiferi come loro ospite (1).

I Coronavirus appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales (2) creata nel 1996.

Contagio e Mortalità

Le epidemie influenzali portano come conseguenza un aumento di mortalità dovuto sia all'influenza stessa ed alla polmonite, ma anche dalle complicazioni e dall'aggravamento di altre malattie croniche a causa dell'influenza. In mancanza di esami di laboratorio non è facile stabilire se le cause dei decessi sono attribuibili all'influenza come causa primaria.

Ogni anno si verificano tra 250.000 e 500.000 decessi associati all'influenza, secondo le stime del WHO (3)

L'influenza pandemica del 1918/1919 cosiddetta Spagnola (ceppo H1N1), si è sviluppata con un modello a tre onde ed ha causato la morte di circa 50 milioni di persone (4) con una percentuale di mortalità, in tutto il mondo, del 2-3%. Anche se criticato, uno studio (5) riteneva che vi fossero analogie filogenetiche tra la Spagnola ed il coronavirus. Fasce d'età più contagiate: Giovani adulti

Il primo coronavirus  è stato scoperto nel 1930 (6).

Il secondo coronavirus, negli anni 1957-1958 ( HCoV-229E  e HCoV-OC43) o influenza cosiddetta Asiatica (ceppo H2N2), di origine presumibilmente aviaria, sviluppata a febbraio nella provincia di Guizhou nella Cina meridionale, diffusa a marzo nella provincia di Hunan, in aprile a Singapore e Hong Kong, in un modello a due onde ha causato la morte di circa 1/4 milioni di persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (7).

Il terzo coronavirus nel 1968 o influenza di Hong Kong (ceppo H3N2), di origine presumibilmente aviaria, ha causato la morte di circa 1 milione di persone con una percentuale di mortalità simile a quella del 1957, dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (6).

Nel novembre 2002 a Foshan, nella provincia del Guangdong, Cina continentale, si è sviluppata SARS-CoV che ha avuto, come agente causale, un nuovo coronavirus, il quarto. L'origine sembra provenire da due animali: lo zibetto  (Paguma larvata) e il procione (Nyctereutes procynonoides), venduti nei mercati come prelibatezze culinarie. SARS-CoV ha infettato più di 8000 persone e causato 774 decessi in 26 paesi in cinque continenti. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (8).

Nel giugno 2009 un coronavirus, il quinto, risultante dalla combinazione di segmenti genetici di virus dell'influenza aviaria, suina ed umana originato in Messico (H1N1pdm09) ha causato la morte di circa 200-400.000 persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,02%. Fasce d'età più contagiate: bambini e adulti. La pandemia è stata dichiarata ufficialmente finita dal WHO nell'Agosto 2010. Questa influenza ha mostrato un dato anomalo rispetto alle epidemie stagionali simili : circa un 80% dei decessi ha colpito persone di età inferiore ai 65 anni, mentre si stima un 80-90% dei decessi causati dalle precedenti epidemie stagionali nella popolazione più anziana, dai 65 anni in su (9).

Nell'Aprile 2020 COVID-19 (sviluppatosi a Wuhan, Cina) ha infettato quasi 3 milioni di  persone e causato la morte di più di 200.000 persone con una percentuale di mortalità del 6,7%

Coronavirus COVID-19 si è sviluppato in Cina da due ceppi di diversa origine animale: pipistrello e pangolino (10) anche se altri studi ritengono il COVID-19 strettamente correlato ai coronavirus derivati da animali selvatici, tra cui Paguma larvata, Paradoxurus hermaphroditus, Civet, Aselliscus stoliczkanus e Rhinolophus sinicus, localizzati nello stesso ramo dell'albero filogenetico. Tuttavia, il genoma e l'omologia ORF1a mostrano che il virus non è lo stesso coronavirus di quello derivato da questi animali, mentre il virus ha la più alta omologia con il coronavirus del pipistrello isolato RaTG13. Sul pangolino l'affinità di genoma non è ancora chiara (11).

Alcune evidenze tuttavia, indicano che potrebbe provenire da laboratori. In effetti nel settembre 2003 a Singapore, Cina, si verificò un episodio di Coronavirus SARS. Il paziente, con conclamati sintomi di SARS, lavorava in un laboratorio ed aveva riferito di lavorare sul virus del Nilo occidentale, ma il laboratorio stava facendo un lavoro di SARS dal vivo in quel periodo (12).

La trasmissione tramite goccioline è la via principale (13) e i viaggi sono stati la fonte principale di trasmissione dei casi di COVID-19 durante le prime fasi dell'attuale epidemia in Italia (14) e in Cina. Questo studio ha scoperto che  779 casi sarebbero stati esportati dalla Cina entro il 15 febbraio 2020 a causa della mancanza di restrizioni alle frontiere o restrizioni di viaggio e che le misure di blocco dei viaggi applicate dal governo cinese hanno in seguito evitato il 70,5% di contagi (15). In particolare, la concomitanza dello Spring Festival in Cina ha  aumentato i volumi di viaggi da Wuhan, provincia di Hubei, epicentro del COVID-19 spargendo l'epidemia (16).

Le difese

Poichè nessun vaccino o farmaco  è stato ad oggi approvato, la popolazione resta indifesa dal COVID-19 che entra nel corpo umano principalmente a causa dell'esposizione a nuvolette di goccioline respiratorie che si espandono per circa 5 metri o più, causate da sternuti o tosse provenienti da persone infettate. Queste nuvolette possono viaggiare nell'aria e almeno un 20% può rimanere in vita da 3 ore a 6 giorni (17)

Attualmente l'unica difesa a disposizione è rappresentata dal mantenimento della distanza tra individui e da dispositivi di protezione respiratoria che vengono utilizzati da chi si deve difendere da materiali radioattivi, biologici, chimici.

I respiratori a mezza faccia sono facili da indossare e leggeri. Attualmente esistono in commercio diverse tipologie di questi respiratori che sono classificati in Europa (EN 149:2001) come FFP1 (efficienza di filtrazione minima 80%), FFP2 (efficienza di filtrazione minima 94%) e FFP3 (efficienza di filtrazione minima 99%), mentre l'US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) statunitense li classifica come N95 (efficienza di filtrazione minima 95%), N99 (efficienza di filtrazione minima 99%), N100 (efficienza di filtrazione minima 99.97%) (18). Sono in commercio anche maschere chirurgiche comunemente utilizzate dai medici in sala operatoria.

Alcuni studi hanno verificato l'effettiva protezione di questi respiratori.

I virus dell'influenza e coronavirus sono particelle di dimensioni variabili tra  0,04 e 0,2 um.

Questo studio del 2008 arriva alla conclusione che i respiratori N95 testati avevano fornito una protezione circa 8-12 volte migliore rispetto alle maschere chirurgiche. Tuttavia, circa il 29% dei respiratori N95 testati aveva un PF inferiore a 10, il che indica che il valore PF 10 stabilito dall'US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) sovrastima l'effettiva protezione offerta dai respiratori N95 contro batteri e virus. I respiratori a maschera filtrante N95 con valvole dimostravano una protezione quasi uguale a quelli senza valvole contro le particelle batteriche e virali (19).

In uno studio più recente, del 2016, prove di laboratorio dimostravano che il 10% dei respiratori FFP2 e il 28,2% dei respiratori FFP3 avevano fattori di protezione inferiori rispetto a quelli assegnati dallo standard europeo EN 149:2001 (20).

La ricerca della terapia

Nessun vaccino o farmaco  è stato ad oggi approvato 

Gli anticorpi monoclonali rappresentano la classe principale della bioterapia per l'immunoterapia passiva per combattere le infezioni virali (21). Hanno però controindicazioni che vanno valutate, caso per caso. Tocilizumab (distribuito gratuitamente dalla Roche fino ad esaurimento scorte), può aiutare il paziente a respirare autonomamente e ad uscire dalla terapia intensiva.

Un suggerimento provvisorio probabilmente resistente alle nuove mutazioni del coronavirus, è l'utilizzo di bloccanti del recettore dell' angiotensina tipo 1 , come terapeutica per ridurre l'aggressività e la mortalità da infezioni da virus SARS-CoV-2 (22).

Analoghi nucleosidici come favipiravir (T-705 o 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxamide) approvato per nuovi ceppi che non rispondono agli attuali antivirali, commercializzato e approvato in Giappone col nome Avigan®, nonchè ribavirin (Tribavirin o Virazole) e analoghi nucleosidici sperimentali come il remdesivir (una formula analoga al nucleotide attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle infezioni da virus Ebola) e galidesivir,  possono avere un potenziale sul  2019-nCoV (23) ma remdesivir è apparso superiore come efficacia a quello di lopinavir/ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV in un modello di topi transgenici umanizzati (24).  Per quanto riguarda l'efficacia, favipiravir  ha dimostrato un  IC50 (concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio) di 601 μM contro 3.9 μM attribuiti a ribavirin (25), ma il suo uso è approvato con limitazioni in quanto ha un rischio di teratogenicità ed embotossicità (26).

Questo studio descrive la prima generazione di inibitori della fusione MERS-CoV con potenze nel basso  range micromolare (27).

Clorochina fosfato, un farmaco già efficace  per il trattamento della malaria, ha dimostrato di avere un'efficacia apparente e una sicurezza accettabile contro  la polmonite associata al COVID-19 in studi clinici multicentrici condotti in Cina (28) in compresse da 500mg due volte al giorno per 10 giorni a pazienti diagnosticati come casi lievi, moderati e gravi di nuova polmonite da coronavirus e senza controindicazioni alla clorochina (29) e già proposto 20 anni or sono dagli autori di questo studio come efficace in vitro contro una vasta gamma di virus (30), mentre un altro studio ritiene più potente e più tollerabile l’idrossiclorochina (31).

Procalcitonin, precursore proormone della calcitonina, un biomarcatore diagnostico approvato dalla FDA nel 2005, per i pazienti  con più gravi sintomi di Coronavirus 2019 (COVID-19)(32) in terapia intensiva.

In esperimenti in vitro sono risultati efficaci, contro il coronavirus originato dal pangolino, l’alcaloide cefarantina, la selamectina, e  meflochina cloridrato, un altro rimedio conosciuto contro la malaria (33).

In occasione della grave epidemia di COVID-19, diversi ospedali italiani hanno somministrato Tocilizumab in pazienti intubati che, grazie a questo  anticorpo monoclonale, sono riusciti a respirare autonomamente.

Le persone in età avanzata hanno più probabilità di contrarre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e questo studio suggerisce un trattamento con metilprednisolone (34), glucocorticoide sintetico e potente antinfiammatorio.

Una miscela altamente standardizzata di composti attivi derivati dall'azione di Lentinula Edodes Mycelia (AHCC) in grado di promuovere una risposta protettiva a una vasta gamma di infezioni virali, e l'attuale assenza di vaccini efficaci potrebbe supportare il suo utilizzo nella prevenzione di malattie provocate da coronavirus patogeni umani, tra cui COVID-19 (35).

E' importante capire la dinamica di difesa di coronavirus per cercare di inibirne la replicazione, un procedimento molto complesso volto a preservare il suo grande genoma RNA. Replicazione e maturazione del virus hanno punti di forza essenziali in diverse proteasi tra le quali Mpro o 3CL e la proteasi simile alla papaina (PLpro) in grado di generare proteine sviluppate. 

Nelle precedenti MERS-CoV and SARS-CoV il disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, Antabuse™) aveva dimostrato di inibire la proteasi papaina e di agire come inibitore allosterico per MERS-CoV  e come inibitore competitivo (o misto) della SARS-CoV (36). Non deve però essere co-somministrato a lopinavir/ritonavir (37).

In effetti PLpro svolge un ruolo fondamentale nella difesa del virus in quanto anzitutto ha il compito di scrollarsi di dosso le proteine delle cellule ospiti che cercano, con la risposta immunitaria, di neutralizzare il virus (38) e inoltre svolge un'interazione farmacocinetica sulla stimolazione dell'interferone dell'ospite attraverso la sua attività di deubiquitinazione (39).

Disulfiram è un noto rimedio contro l'alcolismo, ma ha anche dimostrato recentemente la sua efficacia contro tumori, leucemia e, fattore importante, a bassa tossicità (40). Questo studio ha evidenziato come il complesso disulfiram/rame  ha indotto in modo significativo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule MM.1S e RPMI8226 (41).

Tra il 2005 ed il 2009 alcuni studi avevano identificato 6-mercaptopurine (farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense) , 6-thioguanine (un farmaco chemioterapico) e l'acido micofenolico come composti in grado di inibire PLpro di MERS-CoV tramite i loro effetti sinergici e in grado di costituire una base per farmaci antivirali (42) (43).

Nel 2018, in occasione dell'epidemia suina PEDV, 6-thioguanine era stato suggerito come inibitore non competitivo di PLpro (44).

Un altro farmaco antimalarico antinfettivo, la meflochina, correlata strutturalmente al chinino che viene spesso abbinata all'artesunato (derivato semisintetico dell'artemisinina) potrebbe fornire risultati nella lotta al coronavirus, ma ha controindicazioni sia per il lungo periodo di trattamento che per potenziali effetti collaterali (45).

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Per interpretare meglio i dati e la tendenza del Coronavirus COVID-19.

I dati giorno per giorno forniscono una visione immediata la cui interpretazione, a mio avviso, può generare previsioni fuorvianti. Ho analizzato la situazione con i dati ogni 5/7 giorni e il risultato mi sembra più interpretabile.

Tra tutti i grafici ed i metodi finora da me utilizzati, questi che seguono ed in particolare il secondo ed il terzo mi danno più fiducia in una diminuzione del contagio entro 3/4 settimane.

I primi due grafici riguardano Torino e Milano dal 8/3/2020 al 26/3/2020.

Primo grafico: Percentuale di incremento dei contagi sul giorno precedente rapportata alla popolazione della città. Torino e Milano.

 La linea di crescita è inequivocabile, ma guardiamo gli altri grafici.

Secondo grafico: Percentuale dei contagiati del giorno rapportata alla popolazione della città. Torino e Milano.

Sorpresa. Il grafico è ben diverso e indica  che il trend ha oscillazioni ad onde ripetute ogni 5/7 giorni.

Vediamo ora un grafico che, oltre a Torino e Milano, include la città più colpita, Bergamo.

Terzo grafico:  Percentuale dei contagiati del giorno rapportata alla popolazione della città. Torino, Milano e Bergamo.

Anche qui una sorpresa. Abbiamo 3 onde dall'andamento abbastanza simile e sembra che l'ultima stia perdendo vigore. Domani 27 dovrebbe aumentare di poco e poi scendere. Speriamo. Ci risentiamo al 30 Marzo.

30-3-2020

Come avevo previsto, le onde a 5/7 giorni continuano a perdere vigore. Ecco i grafici aggiornati al 30-3-2020

Il coronavirus rimane infettivo sulle superfici polmonari per circa 5 giorni e sulle superfici inanimate poche ore, un periodo di tempo però che è sufficiente a causare uno o più contagi.

Un processo di disinfezione efficiente dovrebbe partire dal noto concetto che solo ciò che è pulito può essere disinfettato in modo efficiente. con  disinfettanti a base di alcol (1). 

Tuttavia è stato dimostrato che il tipo HCoV-229E, un coronavirus che appartiene alla famiglia alphacoronavirus (α-CoV) e identificato nel 1996 (2), ma piuttosto simile a COVID-19, si comporta in modo diverso a seconda della superficie su cui si posa.

E' stata confermata la rapida disattivazione, distruzione irreversibile di RNA virale e massicci danni strutturali nei coronavirus esposti a superfici di rame e leghe di rame (3).

Dopo l'esposizione alle superfici di due catalizzatori metallici Ag/Al2O3 e Cu/Al2O3  per 5 e 20 min, l'infettività della SARS-CoV nelle cellule Vero e baculovirus nelle cellule Sf9 è scesa a un livello molto basso e non rilevabile, e nessuna colonia è stata rilevata utilizzando il metodo di coltura batterica (4). 

È stato constatato, utilizzando un ceppo del coronavirus della SARS CoV-P9, che i virus mantenevano la loro stabilità a 37 gradi C per almeno 2 ore senza cambiamenti significativi nella capacità infettiva delle cellule, ma sono diventati non infettivi dopo un'esposizione di 90 minuti a 56 gradi C. L'irradiazione UV per 60 minuti sul virus ha eliminato efficacemente l'infettività virale (5).

Altri studi hanno osservato un'attività antivirale e di contrasto preventivo al coronavirus tramite nanocompositi di grafene-argento (6), nanomateriali d'argento (7).

La temperatura ha un'importanza rilevante. In esperimenti su superfici di rame, le cellule sono sopravvissute decisamente più a lungo sulle leghe di rame ad una temperatura di 4 gradi centigradi che a temperatura di 21 gradi centigradi (8). Inoltre, una maggior umidità migliora l'efficacia dell'attività antibatterica (9). Questa due ultime considerazioni valgono anche per altre superfici quali leghe di rame e leghe di argento.

Bibliografia________________________________________

(1) Geller C, Varbanov M, Duval RE. Human coronaviruses: insights into environmental resistance and its influence on the development of new antiseptic strategies. Viruses. 2012;4(11):3044–3068. Published 2012 Nov 12. doi:10.3390/v4113044

(2)Hamre D, Procknow JJ.  A new virus isolated from the human respiratory tract.   Proc Soc Exp Biol Med. 1966 Jan;121(1):190-3.

(3) Warnes SL, Little ZR, Keevil CW. Human Coronavirus 229E Remains Infectious on Common Touch Surface Materials. mBio. 2015;6(6):e01697-15. Published 2015 Nov 10. doi:10.1128/mBio.01697-15

(4) Han J, Chen L, Duan SM, et al.  Efficient and Quick Inactivation of SARS Coronavirus and Other Microbes Exposed to the Surfaces of Some Metal Catalysts Biomed Environ Sci. 2005;18(3):176–180.

(5) Duan SM, Zhao XS, Wen RF, Huang JJ, Pi GH, Zhang SX, Han J, Bi SL, Ruan L, Dong XP; Stability of SARS coronavirus in human specimens and environment and its sensitivity to heating and UV irradiation.   SARS Research Team.  Biomed Environ Sci. 2003 Sep;16(3):246-55.

(6) Chen YN, Hsueh YH, Hsieh CT, Tzou DY, Chang PL. Antiviral Activity of Graphene-Silver Nanocomposites against Non-Enveloped and Enveloped Viruses. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(4):430. Published 2016 Apr 19. doi:10.3390/ijerph13040430

(7) Lv X, Wang P, Bai R, et al. Inhibitory effect of silver nanomaterials on transmissible virus-induced host cell infections. Biomaterials. 2014;35(13):4195–4203. doi:10.1016/j.biomaterials.2014.01.054

(8) Elguindi J, Wagner J, Rensing C. Genes involved in copper resistance influence survival of Pseudomonas aeruginosa on copper surfaces J Appl Microbiol. 2009 maggio;106(5):1448-55. doi: 10.1111/j.1365-2672.2009.04148.x.

(9) Michels HT, Noyce JO, Keevil CW.  Effects of temperature and humidity on the efficacy of methicillin-resistant Staphylococcus aureus challenged antimicrobial materials containing silver and copper. Lett Appl Microbiol. 2009 Aug;49(2):191-5. doi: 10.1111/j.1472-765X.2009.02637.x.

I sintomi di Coronavirus COVID-19 sono uguali a quelli della comune influenza:

• raffreddore
• tosse
• mal di gola 
• spossatezza
• febbre
• in alcuni casi perdita di senso dell'olfatto e del gusto

Qualora vi siano questi sintomi ecco le cose da NON FARE

• non uscire di casa
• non andare dal medico
• non andare al pronto soccorso

e quelle da FARE:

• telefonare al proprio medico
• oppure al numero telefonico 1500

o a questi numeri:

Basilicata: 800 99 66 88 

Calabria: 800 76 76 76

Campania: 800 90 96 99

Emilia-Romagna: 800 033 033

Friuli Venezia Giulia: 800 500 300

Lazio: 800 11 88 00

Lombardia: 800 89 45 45

Marche: 800 93 66 77

Piemonte:

• 800 19 20 20 attivo 24 ore su 24
• 800 333 444 attivo dal lunedì al venerdì, dalle ore 8 alle 20

Provincia autonoma di Trento: 800 867 388

Provincia autonoma di Bolzano: 800 751 751

Puglia: 800 713 931

Sardegna: 800 311 377

Sicilia: 800 45 87 87

Toscana: 800 55 60 60

Umbria: 800 63 63 63

Val d’Aosta: 800 122 121

Veneto: 800 462 340

Altri numeri utili dedicati all'emergenza nuovo coronavirus:

Abruzzo

Nella Regione Abruzzo per l’emergenza sanitaria sono attivi i seguenti numeri:

• ASL n. 1 L’Aquila:118
• ASL n. 2 Chieti-Lanciano-Vasto: 800 860 146
• ASL n. 3 Pescara: 118 
• ASL n. 4 Teramo: 800 090 147
• Liguria 

Nella Regione Liguria è attivo il numero di emergenza coronavirus 112

Molise: Nella Regione Molise per informazioni o segnalazioni sono attivi i numeri:  0874 313000 e 0874 409000  

Piacenza: Nel Comune di Piacenza per informazioni contattare il 0523 317979: attivo dal lunedì al venerdì, dalle 8 alle 18 e il sabato dalle 8 alle 13

Numero di pubblica utilità 1500

Attivo anche il numero di pubblica utilità 1500 del Ministero della Salute.

Numero unico di emergenza

Contattare il 112 oppure il 118 soltanto se strettamente necessario.  

COVID-19. Chitosan come prevenzione. Può funzionare?

Introduzione

Vi è una domanda a cui oggi occorrerebbe dare una risposta: in attesa di un vaccino approvato  è possibile contenere la diffusione dell'epidemia di COVID-19 con un farmaco a bassa tossicità in grado di inibire il rapporto virus/recettore in modo da impedirne l'ingresso?

Discussione

I Coronavirus provocano solitamente, negli individui sani e nella fase iniziale, solo raffreddore, mentre nella fase successiva, la malattia può portare polmonite con gravi conseguenze in adulti soprattutto di età superiore ai 60 anni e/o immunodepressi.  Le epidemie di influenza esplodono ogni anno tra l’autunno e l'inverno e, in tutto il mondo, contagiano circa 3/5 milioni di persone con 250/500.000 decessi (1-2).

Consideriamo ora la tipologia in percentuale di persone colpite dal virus (3): circa 80%  oltre i 40 anni mentre la percentuale si riduce drasticamente al 5,3% tra 0 e 20 anni.  Il tasso di mortalità è stato del 2,8 per cento per gli uomini e dell'1,7 per cento per le donne mentre il più alto tasso di mortalità è stato del 14,8% nella fascia di età di 80 anni. Le influenze colpiscono prevalentemente i maschi, sia nella popolazione anziana, che in quella giovane (4) con un rapporto uomo-donna 1,3 in Europa e le donne sviluppano una risposta immunitaria innata e adattiva più elevata, che può essere vantaggiosa all'incontro con gli agenti patogeni (5). Questi dati confermano che il virus può entrare più facilmente e provocare più danni in quelle fasce di età dove il sistema immunitario è meno difeso.

Ora, poiché l'immunodepressione rappresenta la via facilitata al virus per creare danni, una via percorribile potrebbe essere rappresentata dal tentativo di bloccare l'entrata del virus rafforzando anzitutto il sistema immunitario con prodotti naturali antibatterici e utilizzando un inibitore a largo spettro per bloccare il rapporto di interattività fra il virus e il recettore umano ACE2, una  membrana zincopeptidase convertita dall'angiotensina che si trova distribuita nel corpo umano e più concentrata in rene, testicoli, cuore. In particolare, questo tentativo di blocco va effettuato prima che il virus sia entrato nel nostro sistema poiché potrebbe essere controindicato se il virus è già presente (6).

E' stato dimostrato che l'espressione di ADA2 e di diversi geni correlati alla parete cellulare mediata da Ada2 (ALS2, PGA45, e ACE2) e i geni trasportatori efflux (MDR1 e CDR1) sono stati significativamente inibiti da chitosan (7) e l'azione di chitosan è stata ampiamente descritta da studi recenti (8), quindi esaminiamo i probabili vantaggi che questo componente offre.

Il Chitosan è un polisaccaride abbondante in natura ed ha dimostrato un'ottima biocompatibilità, biodegradabilità, robustezza meccanica, il tutto a bassa tossicità.

Si ottiene per  N-deacetilazione alcalina della chitina, che è il componente principale dell'esoscheletro dei crostacei, come gamberetti, granchi e aragoste (9).

Molti studi si sono soffermati sulla sua funzione di vettore, nella medicina rigenerativa, di molecole bioattive (10), di rigeneratore del tessuto osseo (11),  della sua potenzialità per l'ingegneria tissutale sulla cartilagine articolare (12).

Esperimenti in vivo hanno dimostrato che le nanoparticelle di Chitosan non modificate sono state in grado di invertire la fibrosi con un tasso di sopravvivenza del 100% alla fine dello studio, indicando la capacità delle nanoparticelle di Chitosan di fornire collagenasi funzionale al fegato fibrotico e rendendo  l'uso di peptidi che legano il collagene, inutile (13).

Per le sue proprietà di bassa tossicità e biodegradabilità, Chitosan è stato utilizzato come agente antimicrobico (14).

Chitosan e il chitosan modificato cationicamente (HTCC) sono biomateriali che possono essere utilizzati per migliorare l'efficacia immunitaria e migliorare la risposta immunitaria per le loro promettenti proprietà mucoadesive (15).

Conclusione

L'azione combinata di un robusto rafforzamento delle difese immunitarie abbinato all'assunzione di chitosan potrebbe rappresentare una via preventiva di protezione dal COVID-19.

Bibliografia__________________________________________________________________

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(5) Gabriel G, Arck PC. Sex, immunity and influenza. J Infect Dis. 2014;209 Suppl 3:S93–S99. doi:10.1093/infdis/jiu020

(6) Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Mar 18]. J Travel Med. 2020;taaa041. doi:10.1093/jtm/taaa041

(7) Shih PY, Liao YT, Tseng YK, Deng FS, Lin CH. A Potential Antifungal Effect of Chitosan Against Candida albicans Is Mediated via the Inhibition of SAGA Complex Component Expression and the Subsequent Alteration of Cell Surface Integrity. Front Microbiol. 2019;10:602. Published 2019 Mar 26. doi:10.3389/fmicb.2019.00602

(8) Foureaux G, Franca JR, Nogueira JC, et al. Ocular Inserts for Sustained Release of the Angiotensin-Converting Enzyme 2 Activator, Diminazene Aceturate, to Treat Glaucoma in Rats. PLoS One. 2015;10(7):e0133149. Published 2015 Jul 23. doi:10.1371/journal.pone.0133149

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 (10 ) Cheung RC, Ng TB, Wong JH, Chan WY. Chitosan: An Update on Potential Biomedical and Pharmaceutical Applications. Mar Drugs. 2015 Aug 14;13(8):5156-86. doi: 10.3390/md13085156.

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(12) Suh JK, Matthew HW.  Application of chitosan-based polysaccharide biomaterials in cartilage tissue engineering: a review.  Biomaterials. 2000 Dec;21(24):2589-98.

(13) El-Safy S, Tammam SN, Abdel-Halim M, Ali ME, Youshia J, Shetab Boushehri MA, Lamprecht A, Mansour S.  Collagenase loaded chitosan nanoparticles for digestion of the collagenous scar in liver fibrosis: the effect of chitosan intrinsic collagen binding on the success of targeting.  Eur J Pharm Biopharm. 2020 Jan 13. pii: S0939-6411(20)30007-2. doi: 10.1016/j.ejpb.2020.01.003.

(14) Kong M, Chen XG, Xing K, Park HJ. Antimicrobial properties of chitosan and mode of action: a state of the art review.  Int J Food Microbiol. 2010 Nov 15;144(1):51-63. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2010.09.012.

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Tutte le informazioni contenute in questo articolo, nel video e nel sito tiiips.com sono puramente informative, non devono in nessun caso essere recepite come formulazione di diagnosi o prescrizione di trattamenti terapeutici. Chiedere sempre al proprio medico.

Cosa dicono i più recenti studi

Nessun vaccino o farmaco  è stato ad oggi approvato 

Gli anticorpi monoclonali rappresentano la classe principale della bioterapia per l'immunoterapia passiva per combattere le infezioni virali (1). Hanno però controindicazioni che vanno valutate, caso per caso. Tocilizumab (distribuito gratuitamente dalla Roche fino ad esaurimento scorte), può aiutare il paziente a respirare autonomamente e ad uscire dalla terapia intensiva.

Un suggerimento provvisorio probabilmente resistente alle nuove mutazioni del coronavirus, è l'utilizzo di bloccanti del recettore dell' angiotensina tipo 1 , come terapeutica per ridurre l'aggressività e la mortalità da infezioni da virus SARS-CoV-2 (2).

Analoghi nucleosidici come favipiravir (T-705 o 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxamide) approvato per nuovi ceppi che non rispondono agli attuali antivirali, commercializzato e approvato in Giappone col nome Avigan^®, nonchè ribavirin (Tribavirin o Virazole) e analoghi nucleosidici sperimentali come il remdesivir (una formula analoga al nucleotide attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle infezioni da virus Ebola) e galidesivir,  possono avere un potenziale sul  2019-nCoV (3) ma remdesivir è apparso superiore come efficacia a quello di lopinavir/ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV in un modello di topi transgenici umanizzati (4).  Per quanto riguarda l'efficacia, favipiravir  ha dimostrato un  IC₅₀ (concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio) di 601 μM contro 3.9 μM attribuiti a ribavirin (5), ma il suo uso è approvato con limitazioni in quanto ha un rischio di teratogenicità ed embotossicità (6).

Questo studio descrive la prima generazione di inibitori della fusione MERS-CoV con potenze nel basso  range micromolare (7).

Clorochina fosfato, un farmaco già efficace  per il trattamento della malaria, ha dimostrato di avere un'efficacia apparente e una sicurezza accettabile contro  la polmonite associata al COVID-19 in studi clinici multicentrici condotti in Cina (8) in compresse da 500mg due volte al giorno per 10 giorni a pazienti diagnosticati come casi lievi, moderati e gravi di nuova polmonite da coronavirus e senza controindicazioni alla clorochina (9) e già proposto 20 anni or sono dagli autori di questo studio come efficace in vitro contro una vasta gamma di virus (10), mentre un altro studio ritiene più potente e più tollerabile l’idrossiclorochina (11).

Procalcitonin, precursore proormone della calcitonina, un biomarcatore diagnostico approvato dalla FDA nel 2005, per i pazienti  con più gravi sintomi di Coronavirus 2019 (COVID-19)(12) in terapia intensiva.

In esperimenti in vitro sono risultati efficaci, contro il coronavirus originato dal pangolino, l’alcaloide cefarantina, la selamectina, e  meflochina cloridrato, un altro rimedio conosciuto contro la malaria (13).

Le persone in età avanzata hanno più probabilità di contrarre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e questo studio suggerisce un trattamento con metilprednisolone (14), glucocorticoide sintetico e potente antinfiammatorio.

Una miscela altamente standardizzata di composti attivi derivati dall'azione di Lentinula Edodes Mycelia (AHCC) in grado di promuovere una risposta protettiva a una vasta gamma di infezioni virali, e l'attuale assenza di vaccini efficaci potrebbe supportare il suo utilizzo nella prevenzione di malattie provocate da coronavirus patogeni umani, tra cui COVID-19 (15).

E' importante capire la dinamica di difesa di coronavirus per cercare di inibirne la replicazione, un procedimento molto complesso volto a preservare il suo grande genoma RNA. Replicazione e maturazione del virus hanno punti di forza essenziali in diverse proteasi tra le quali Mpro o 3CL e la proteasi simile alla papaina (PLpro) in grado di generare proteine sviluppate. 

Nelle precedenti MERS-CoV and SARS-CoV il disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, Antabuse™) aveva dimostrato di inibire la proteasi papaina e di agire come inibitore allosterico per MERS-CoV  e come come inibitore competitivo (o misto) della SARS-CoV (16). Non deve però essere co-somministrato a lopinavir/ritonavir (17).

In effetti PLpro svolge un ruolo fondamentale nella difesa del virus in quanto anzitutto ha il compito di scrollarsi di dosso le proteine delle cellule ospiti che cercano, con la risposta immunitaria, di neutralizzare il virus (18) e inoltre svolge un'interazione farmacocinetica sulla stimolazione dell'interferone dell'ospite attraverso la sua attività di deubiquitinazione (19).

Disulfiram è un noto rimedio contro l'alcolismo, ma ha anche dimostrato recentemente la sua efficacia contro tumori, leucemia e, fattore importante, a bassa tossicità (20). Questo studio ha evidenziato come il complesso disulfiram/rame  ha indotto in modo significativo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule MM.1S e RPMI8226 (21).

Tra il 2005 ed il 2009 alcuni studi avevano identificato 6-mercaptopurine (farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense) , 6-thioguanine (un farmaco chemioterapico) e l'acido micofenolico come composti in grado di inibire PLpro di MERS-CoV tramite i loro effetti sinergici e in grado di costituire una base per farmaci antivirali (22) (23).

Nel 2018, in occasione dell'epidemia suina PEDV, 6-thioguanine era stato suggerito come inibitore non competitivo di PLpro (24).

Un altro farmaco antimalarico antinfettivo, la meflochina, correlata strutturalmente al chinino che viene spesso abbinata all'artesunato (derivato semisintetico dell'artemisinina) potrebbe fornire risultati nella lotta al coronavirus, ma ha controindicazioni sia per il lungo periodo di trattamento che per potenziali effetti collaterali (25).

Bibliografia_________________________________________________________

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(8) Gao J, Tian Z, Yang X.  Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies.   Biosci Trends. 2020 Feb 19. doi: 10.5582/bst.2020.01047.

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(10) Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2.   Int J Antimicrob Agents. 2020 Feb 15:105923. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923.

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(12) Lippi G, Plebani M.   Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis.   Clin Chim Acta. 2020 Mar 4. pii: S0009-8981(20)30106-6. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.

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