Biossido di titanio (TiO₂) o Diossido di titanio o Titanio diossido, è un composto chimico policristallino, ossido di titanio ricavato da minerali di titanio come rutilo, anatasi, ilmenite con procedimento di clorazione, solfatazione o pirolisi. 

Il nome definisce la struttura della molecola:

• Titanio  è un elemento chimico con il simbolo Ti e il numero atomico 22. È un metallo di transizione brillante con un colore argento, bassa densità e alta resistenza. Il titanio è resistente alla corrosione in acqua di mare, acqua regia e cloro.
• Diossido  indica che ci sono due atomi di ossigeno nel composto. I diossidi sono un tipo di ossido in cui gli atomi di ossigeno formano legami con un altro elemento.

Il procedimento chimico di clorazione ha sostituito l'obsoleto procedimento con acido solforico. Il biossido di titanio deve non solo essere estratto chimicamente, ma purificato il che avviene ad alta temperatura.

Il procedimento di sintesi si svolge in diverse fasi:

• Estrazione del minerale di titanio. Il biossido di titanio è tipicamente estratto dal minerale di titanio, come rutilo o ilmenite, attraverso l'estrazione mineraria.
• Depurazione. Il minerale di titanio viene purificato, in genere attraverso un processo noto come il processo del cloruro o il processo del solfato. Nel processo del cloruro, il minerale viene convertito in tetracloruro di titanio (TiCl4) mediante clorazione in presenza di carbonio. Il tetracloruro di titanio viene quindi ossidato dall'aria o dall'ossigeno ad alte temperature per produrre biossido di titanio. Nel processo di solfato, il minerale viene trattato con acido solforico per produrre un solfato di titanio, che viene poi idrolizzato per produrre biossido di titanio.
• Macinazione. Il biossido di titanio risultante viene quindi macinato per raggiungere la dimensione delle particelle desiderata per l'uso come pigmento. Può essere prodotto anche nella sua forma più pericolosa per la salute umana: in nanoparticelle.

Si presenta in forma di liquido o polvere bianca cristallina ultrafine, elevata superficie specifica, inodore, insapore, stabile a temperatura ambiente. Buona stabilità termica, chimica, buona efficienza catalitica e fotocatalitica, fotoattiva sotto radiazioni UV, struttura anatasica. Negli elastomeri siliconici ha effetto termostrutturante. Le sue particelle hanno disposizioni regolari con una struttura reticolare.

A cosa serve e dove si usa

Pigmento bianco che crea una colorazione bianca oppure opaca, il Biossido di titanio è ormai presente in molte applicazioni: cosmetici, vernici, carte, creme solari, additivi farmaceutici, nelle creme solari come filtro anti UV, dentifrici come sbiancante.

Cosmetica

E' un ingrediente soggetto a restrizioni IV/143 VI/27 VI/27a (nano) come Voce pertinente negli allegati del regolamento europeo sui cosmetici n. 1223/2009.

Ha le seguenti funzioni INCI:

Colorante. Questo ingrediente ha la funzione di colorare la soluzione in cui è inserito in modo temporaneo, semi-permanente o permanente, sia da solo che in presenza dei componenti complementari aggiunti per la colorazione.

Agente opacizzante. E' utile in formulazioni che possono rivelarsi traslucide o trasparenti per renderle opache e meno permeabili alla luce.

inoltre è utilizzato come

Assorbente UV. Interviene intercettando la luce ultravioletta prima che possa causare danni riducendone l'energia con la dissipazione e riportandola ad uno stato energetico più basso.

Filtro UV. E' l'ingrediente caratterizzante delle creme solari in grado di attenuare le radiazioni solari ultraviolette (UV) che costituiscono un fattore di rischio elevato per lo sviluppo di cancro della pelle, eritemi e fotoinvecchiamento. 

Medicina

Lo troviamo purtroppo frequentemente nei rivestimenti delle compresse medicinali.

Alimentazione

Ampiamente utilizzato come additivo colorante sbiancante nel settore alimentare (E171).

Una breve storia dell'evoluzione degli studi scientifici sulla sicurezza di questo componente chimico.

                                                                2011 - 2016

Questo studio risponde alla domanda : Il Biossido di titanio nella nostra vita di tutti i giorni è sicuro? La risposta è prudente : "non abbiamo dati affidabili sul suo assorbimento, distribuzione, escrezione e tossicità sull'esposizione orale" (1).

Qualche studio riconosce un valore positivo nelle applicazioni biomediche del Biossido di titanio (2).

Altri studi non rilevano problemi di ordine tossicologico (3).

Nel 2016 l'EFSA fornisce un parere con rivalutazione della sicurezza del Biossido di titanio (TiO₂ , E171) quando viene utilizzato come additivo alimentare. Dai dati disponibili sull'assorbimento, distribuzione ed escrezione, il gruppo di esperti scientifici sugli additivi alimentari e sulle fonti di nutrienti aggiunte agli alimenti, ha concluso che l'assorbimento somministrato per via orale di TiO2 è estremamente basso e la bassa biodisponibilità di TiO₂ sembra essere indipendente dalla dimensione delle particelle. Il gruppo ha concluso che l'uso di TiO₂ come additivo alimentare non suscita una preoccupazione genotossica. Pertanto, il gruppo non ha stabilito una dose giornaliera accettabile (ADI). Il gruppo ha ritenuto che, sulla base dei dati attualmente disponibili e sulle considerazioni di assorbimento del TiO₂ , i margini di sicurezza (MOS) calcolati dal NOAEL di 2.250 mg TiO₂/kg di peso corporeo al giorno, identificati nei dati tossicologici disponibili e i dati sull'esposizione ottenuti dal citato rapporto uso/livelli analitici del TiO2 (E 171), considerati nel presente rapporto, non creano motivo di preoccupazione (4).

                                                             2017 - 2021

Dal 2017, alcuni studi effettuati con tecniche di nanotecnologia ultramoderne (Sincrotrone europeo di Grenoble), attribuiscono al Biossido di titanio caratteristiche genotossiche.

Se il Biossido di Titanio viene inserito nella pelle, come nel caso dei tatuaggi, metodi spettrometrici di laboratorio hanno dimostrato il trasporto simultaneo di pigmenti organici, metalli pesanti e titanio dalla pelle ai linfonodi regionali. La tossicità del TiO₂ dipende dalla sua speciazione (struttura cristallina) che può essere sia quella rutilica sia quella più dannosa anatasio fotocataliticamente attiva. Il contributo degli inchiostri per tatuaggi al carico corporeo complessivo di elementi tossici, la speciazione del TiO2, le identità e le dimensioni delle particelle di pigmento che migrano dagli strati cutanei subepidermici verso i linfonodi non sono mai stati analizzati analiticamente negli esseri umani prima. La dimensione media delle particelle negli inchiostri per tatuaggi può variare da 1 μm. Pertanto la maggior parte degli inchiostri per tatuaggi contiene almeno una piccola frazione di particelle nella gamma nano (5).

Il deposito di particelle porta all'ampliamento cronico del rispettivo linfonodo e all'esposizione permanente. Con la rilevazione degli stessi pigmenti organici e TiO₂ inorganico nei linfonodi cutanei e linfatici, questo studio fornisce una forte evidenza analitica per la migrazione dei pigmenti dalla pelle verso i linfonodi regionali negli esseri umani (6).

Questo ulteriore studio condotto da 19 ricercatori dell'Università di Toulon rileva con preoccupazione come l'assunzione giornaliera di nanoparticelle di TiO₂, in quanto riescono a superare le normali difese del corpo umano, sia associata ad un aumentato rischio di infiammazione cronica intestinale e carcinogenesi (7).

2018 - Si conferma la relazione tra le nanoparticelle del Biossido di titanio e il processo EMT nelle cellule tumorali del colon-retto (8).

2019 - Questo studio ritiene che il processo di acidificazione dell'oceano aumenti l'accumulo di nanoparticelle di TiO₂ nei bivalvi commestibili e potrebbe quindi aumentare il rischio per la salute dei consumatori di pesce (9).

2019 - La legge francese vieta l'utilizzo del Biossido di titanio (LOI n° 2018-938 du 30 octobre 2018) nel settore alimentare con effetto 1 Aprile 2019.

2020 - Legge francese. Ordinanza 21 dicembre 2020 che sospende la commercializzazione dei prodotti alimentari contenenti l'additivo E 171 (biossido di titanio - TiO₂) (Arrêté du 21 décembre 2020 portant suspension de la mise sur le marché des denrées contenant l'additif E 171 (dioxyde de titane - TiO₂) - Légifrance (legifrance.gouv.fr) )

I risultati di questo studio del 2021 hanno indicato che l'assunzione alimentare a lungo termine di particelle di TiO₂ potrebbe indurre squilibrio degli elementi e lesioni agli organi. Il fegato ha mostrato un cambiamento più grave rispetto ad altri organi, specialmente sotto il trattamento con I PNP TiO₂. Ulteriori ricerche sulla tossicità orale dei POP TiO₂ dovrebbero prestare maggiore attenzione agli effetti sulla salute degli squilibri degli elementi utilizzando metodi di esposizione realistici (10).

11-6-2019 Avevo scritto alla Direzione europea per la salute e la sicurezza alimentare (DG SANTE) riproponendo i dubbi sulla sicurezza dei parabeni e dell'E171 titanio diossido. Finalmente anche da questo ente è arrivata la risposta che chiarisce ogni dubbio:

"Per quanto riguarda l'uso di metil- e propilparaben come eccipienti nei medicinali per uso umano per uso orale, vi consiglierei di guardare le informazioni fornite dall'Agenzia Europea dei Medicinali su https://www.ema.europa.eu/en/use-methyl-propylparaben-excipients-human-medicinal-products-oral-use Questo documento di riflessione si occupa di metil- e propilparaben, poiché questi sono i parabeni usati prevalentemente nelle formulazioni farmaceutiche orali. Il focus di questo documento è sui possibili effetti di interferenza endocrina negli esseri umani.

Per quanto riguarda il biossido di titanio, l'Autorità europea per la sicurezza alimentare ha pubblicato il suo parere il 6 maggio 2021 e ha concluso che, sulla base di tutte le prove disponibili, non si può escludere una preoccupazione per la genotossicità, e date le molte incertezze, E 171 non può più essere considerato sicuro se usato come additivo alimentare. Come menzionato in un tweet dello stesso giorno, a seguito del nuovo parere scientifico dell'EFSA sull'additivo alimentare E171, proporremo di vietarne l'uso nell'UE. https://twitter.com/food_eu/status/1390347410476523521

Per quanto riguarda i medicinali, la Commissione ha chiesto all'Agenzia europea per i medicinali di valutare l'effetto sull'uso del TiO₂ nei medicinali e la fattibilità di alternative per sostituire il TiO₂, se possibile, senza impatto sulla qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali. Una decisione sarà presa dalla Commissione sulla base dell'analisi fornita dall'Agenzia."

Ora, quanto tempo occorrerà attendere prima che questi ingredienti vengano definitivamente rimossi dalle nostre medicine?

7-2-2022 L'uso del  Biossido di titanio  (TiO₂ - E171) come additivo alimentare, è stato vietato e non è più consentito nell'UE  a seguito del Regolamento (UE) 2022/63 della Commissione che modifica gli allegati II e III del regolamento (CE) n. 1333/2008.

Il periodo di transizione è di 6 mesi e termina il 7 agosto 2022. Fino alla fine di questo periodo di transizione gli alimenti prodotti conformemente alle norme applicabili prima del 7 febbraio 2022 possono continuare a essere immessi sul mercato. Dopo il 7 agosto 2022, i prodotti alimentari contenenti TiO₂ non potranno più essere immessi sul mercato UE/NI, tuttavia, gli alimenti già presenti sul mercato potranno rimanere sul mercato fino a quando non raggiungeranno la data di durata minima o di scadenza.

Purtroppo il Biossido di titanio  (TiO₂ - E171) continua ad essere autorizzato come additivo nei prodotti farmaceutici. Decisione non condivisibile!

Biossido di titanio studi

Caratteristiche tipiche ottimali del prodotto commerciale Biossido di titanio

• Formula molecolare: TiO₂ o O₂Ti
• Peso Molecolare : 79.865 g/mol
• CAS : 13463-67-7   1317-80-2   1317-70-0   98084-96-9
• UNII    15FIX9V2JP
• EC Number: 236-675-5
• DSSTox Substance ID: DTXSID3021352    DTXSID9050432    DTXSID6052827
• MDL number  MFCD00011269
• PubChem Substance ID   24882641
• InChI=1S/2O.Ti
• InChI Key    GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N
• SMILES    O=[Ti]=O
• IUPAC dioxotitanium
• ChEBI    32234

Sinonimi :

Titanio diossido, Titanium oxide, E171, CI 77891, Pigment White 6, PW6, Titanium(IV) oxide, Rutile, titanium white, dioxotitanium

Bibliografia_____________________________________________________________

(1) Skocaj M, Filipic M, Petkovic J, Novak S. Titanium dioxide in our everyday life; is it safe? Radiol Oncol. 2011 Dec;45(4):227-47. doi: 10.2478/v10019-011-0037-0. 

Abstract. Background: Titanium dioxide (TiO(2)) is considered as an inert and safe material and has been used in many applications for decades. However, with the development of nanotechnologies TiO(2) nanoparticles, with numerous novel and useful properties, are increasingly manufactured and used. Therefore increased human and environmental exposure can be expected, which has put TiO(2) nanoparticles under toxicological scrutiny. Mechanistic toxicological studies show that TiO(2) nanoparticles predominantly cause adverse effects via induction of oxidative stress resulting in cell damage, genotoxicity, inflammation, immune response etc. The extent and type of damage strongly depends on physical and chemical characteristics of TiO(2) nanoparticles, which govern their bioavailability and reactivity. Based on the experimental evidence from animal inhalation studies TiO(2) nanoparticles are classified as "possible carcinogenic to humans" by the International Agency for Research on Cancer and as occupational carcinogen by the National Institute for Occupational Safety and Health. The studies on dermal exposure to TiO(2) nanoparticles, which is in humans substantial through the use of sunscreens, generally indicate negligible transdermal penetration; however data are needed on long-term exposure and potential adverse effects of photo-oxidation products. Although TiO(2) is permitted as an additive (E171) in food and pharmaceutical products we do not have reliable data on its absorption, distribution, excretion and toxicity on oral exposure. TiO(2) may also enter environment, and while it exerts low acute toxicity to aquatic organisms, upon long-term exposure it induces a range of sub-lethal effects.

(2) Fei Yin Z, Wu L, Gui Yang H, Hua Su Y.  Recent progress in biomedical applications of titanium dioxide. Phys Chem Chem Phys. 2013 Feb 28. 

Abstract. As one of the most common chemical materials, titanium dioxide (TiO2) has been prepared and widely used for many years. Among all the applications, the biomedical applications of TiO2 have motivated strong interest and intensive experimental and theoretical studies, owing to its unique photocatalytic properties, excellent biocompatibility, high chemical stability, and low toxicity. Advances in nanoscale science suggest that some of the current problems of life science could be resolved or greatly improved through applying TiO2. This paper presents a critical review of recent advances in the biomedical applications of TiO2, which includes the photodynamic therapy for cancer treatment, drug delivery systems, cell imaging, biosensors for biological assay, and genetic engineering. The characterizations and applications of TiO2 nanoparticles, as well as nanocomposites and nanosystems of TiO2, which have been prepared by different modifications to improve the function of TiO2, are also offered in this review. Additionally, some perspectives on the challenges and new directions for future research in this emerging frontier are discussed.

(3) Naya M, Kobayashi N, Ema M, Kasamoto S, Fukumuro M, Takami S, Nakajima M, Hayashi M, Nakanishi J. In vivo genotoxicity study of titanium dioxide nanoparticles using comet assay following intratracheal instillation in rats.   Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Feb;62(1):1-6. doi: 10.1016/j.yrtph.2011.12.002. 

(4) Re-evaluation of titanium dioxide (E 171) as a food additive. EFSA Journal 2016;14(9):4545 [83 pp.].

(5) Schreiver I, Hesse B, Seim C, Castillo-Michel H, Villanova J, Laux P, Dreiack N, Penning R, Tucoulou R, Cotte M, Luch A. Synchrotron-based ν-XRF mapping and μ-FTIR microscopy enable to look into the fate and effects of tattoo pigments in human skin. Sci Rep. 2017 Sep 12;7(1):11395. doi: 10.1038/s41598-017-11721-z. 

Abstract. The increasing prevalence of tattoos provoked safety concerns with respect to particle distribution and effects inside the human body. We used skin and lymphatic tissues from human corpses to address local biokinetics by means of synchrotron X-ray fluorescence (XRF) techniques at both the micro (μ) and nano (ν) scale. Additional advanced mass spectrometry-based methodology enabled to demonstrate simultaneous transport of organic pigments, heavy metals and titanium dioxide from skin to regional lymph nodes. Among these compounds, organic pigments displayed the broadest size range with smallest species preferentially reaching the lymph nodes. Using synchrotron μ-FTIR analysis we were also able to detect ultrastructural changes of the tissue adjacent to tattoo particles through altered amide I α-helix to β-sheet protein ratios and elevated lipid contents. Altogether we report strong evidence for both migration and long-term deposition of toxic elements and tattoo pigments as well as for conformational alterations of biomolecules that likely contribute to cutaneous inflammation and other adversities upon tattooing.

(6) Lehner K, Santarelli F, Vasold R, Penning R, Sidoroff A, König B, Landthaler M, Bäumler W. Black tattoos entail substantial uptake of genotoxicpolycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) in human skin and regional lymph nodes.  PLoS One. 2014 Mar 26;9(3):e92787. doi: 10.1371/journal.pone.0092787. eCollection 2014.

Abstract. Hundreds of millions of people worldwide have tattoos, which predominantly contain black inks consisting of soot products like Carbon Black or polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH). We recently found up to 200 μg/g of PAH in commercial black inks. After skin tattooing, a substantial part of the ink and PAH should be transported to other anatomical sites like the regional lymph nodes. To allow a first estimation of health risk, we aimed to extract and quantify the amount of PAH in black tattooed skin and the regional lymph nodes of pre-existing tattoos. Firstly, we established an extraction method by using HPLC-DAD technology that enables the quantification of PAH concentrations in human tissue. After that, 16 specimens of human tattooed skin and corresponding regional lymph nodes were included in the study. All skin specimen and lymph nodes appeared deep black. The specimens were digested and tested for 20 different PAH at the same time.PAH were found in twelve of the 16 tattooed skin specimens and in eleven regional lymph nodes. The PAH concentration ranged from 0.1-0.6 μg/cm2 in the tattooed skin and 0.1-11.8 μg/g in the lymph nodes. Two major conclusions can be drawn from the present results. Firstly, PAH in black inks stay partially in skin or can be found in the regional lymph nodes. Secondly, the major part of tattooed PAH had disappeared from skin or might be found in other organs than skin and lymph nodes. Thus, beside inhalation and ingestion, tattooing has proven to be an additional, direct and effective route of PAH uptake into the human body.

(7) Sarah Bettini, Elisa Boutet-Robinet, Christel Cartier, Christine Coméra, Eric Gaultier, Jacques Dupuy, Nathalie Naud, Sylviane Taché, Patrick Grysan, Solenn Reguer, Nathalie Thieriet, Matthieu Réfrégiers, Dominique Thiaudière, Jean-Pierre Cravedi, Marie Carrière, Jean-Nicolas Audinot, Fabrice H. Pierre, Laurence Guzylack-Piriou and Eric Houdeau Food-grade TiO2 impairs intestinal and systemic immune homeostasis, initiates preneoplastic lesions and promotes aberrant crypt development in the rat colon  Sci Rep. 2017; 7: 40373.  doi: 10.1038/srep40373

Abstract. Food-grade titanium dioxide (TiO2) containing a nanoscale particle fraction (TiO2-NPs) is approved as a white pigment (E171 in Europe) in common foodstuffs, including confectionary. There are growing concerns that daily oral TiO2-NP intake is associated with an increased risk of chronic intestinal inflammation and carcinogenesis. In rats orally exposed for one week to E171 at human relevant levels, titanium was detected in the immune cells of Peyer's patches (PP) as observed with the TiO2-NP model NM-105. Dendritic cell frequency increased in PP regardless of the TiO2 treatment, while regulatory T cells involved in dampening inflammatory responses decreased with E171 only, an effect still observed after 100 days of treatment. In all TiO2-treated rats, stimulation of immune cells isolated from PP showed a decrease in Thelper (Th)-1 IFN-γ secretion, while splenic Th1/Th17 inflammatory responses sharply increased. E171 or NM-105 for one week did not initiate intestinal inflammation, while a 100-day E171 treatment promoted colon microinflammation and initiated preneoplastic lesions while also fostering the growth of aberrant crypt foci in a chemically induced carcinogenesis model. These data should be considered for risk assessments of the susceptibility to Th17-driven autoimmune diseases and to colorectal cancer in humans exposed to TiO2 from dietary sources.

(8) Setyawati MI, Sevencan C, Bay BH, Xie J, Zhang Y, Demokritou P, Leong DT. Nano-TiO2 Drives Epithelial-Mesenchymal Transition in Intestinal Epithelial Cancer Cells. Small. 2018 Jul;14(30):e1800922. doi: 10.1002/smll.201800922. 

(9) Shi W, Han Y, Guo C, Su W, Zhao X, Zha S, Wang Y, Liu G. Ocean acidification increases the accumulation of titanium dioxide nanoparticles (nTiO2) in edible bivalve mollusks and poses a potential threat to seafood safety. Sci Rep. 2019 Mar 5;9(1):3516. doi: 10.1038/s41598-019-40047-1.

Abstract. Large amounts of anthropogenic CO2 in the atmosphere are taken up by the ocean, which leads to 'ocean acidification' (OA). In addition, the increasing application of nanoparticles inevitably leads to their increased release into the aquatic environment. However, the impact of OA on the bioaccumulation of nanoparticles in marine organisms still remains unknown. This study investigated the effects of OA on the bioaccumulation of a model nanoparticle, titanium dioxide nanoparticles (nTiO2), in three edible bivalves. All species tested accumulated significantly greater amount of nTiO2 in pCO2-acidified seawater. Furthermore, the potential health threats of realistic nTiO2 quantities accumulated in bivalves under future OA scenarios were evaluated with a mouse assay, which revealed evident organ edema and alterations in hematologic indices and blood chemistry values under future OA scenario (pH at 7.4). Overall, this study suggests that OA would enhance the accumulation of nTiO2 in edible bivalves and may therefore increase the health risk for seafood consumers.

(10) Duan SM, Zhang YL, Gao YJ, Lyu LZ, Wang Y. The Influence of Long-Term Dietary Intake of Titanium Dioxide Particles on Elemental Homeostasis and Tissue Structure of Mouse Organs. J Nanosci Nanotechnol. 2021 Oct 1;21(10):5014-5025. doi: 10.1166/jnn.2021.19351. 

Abstract. Background: Titanium dioxide (TiO₂), consisting of nanoparticles and sub-microparticles, were widely used as food additive and consumed by people every day, which has aroused a public safety concern. Some studies showed TiO₂ can be absorbed by intestine and then distributed to different tissues after oral intake, which is supposed to affect the content of various elements in the body whereas led to tissue damage. However, knowledge gaps still exist in the impact of TiO₂ on the disorder of elemental homeostasis. Thus, this study aimed to explore the oral toxicity of TiO₂ by assessing its influence on elemental homeostasis and tissues injury. Method: ICR mice were fed with normal feed, TiO₂ nanoparticles (NPs)-mixed feed or TiO₂ submicron particles (MPs)-mixed feed (1% mass fraction TiO₂ NPs or MPs were mixed in commercial pellet diet) for 1, 3, and 6 months. Particles used in this study were characterized. The distribution of Ti and other 23 elements, the correlation among elements, and pathological change in the liver, kidney, spleen and blood cells of the mice was determined. Result: Ti accumulation only appeared in blood cells of mice treated with TiO₂ MPs-mixed feed for 6 months, but TiO₂ cause 12 kinds of elements (boron, vanadium, iron, cobalt, copper, zinc, selenium, sodium, calcium, magnesium, silicon, phosphorus) content changed in organ tissue. The changed kinds of elements in blood cells (6 elements), liver (7 elements) or kidney (6 elements) were more than in the spleen (1 element). The TiO₂ NPs induced more elements changed in blood cells and liver, and the TiO₂ MPs induced more elements changed in kidney. Significantly positive correlation between Ti and other elements was found in different organs except the liver. Organ injuries caused by TiO₂ NPs were severer than TiO₂ MPs. Liver exhibited obvious pathological damage which became more serious with the increase of exposure time, while kidney and spleen had slight damages. Conclusion: These results indicated long-time dietary intake of TiO₂ particles could induce element imbalance and organ injury. The liver displayed more serious change than other organs, especially under the treatment with TiO₂ NPs. Further research on the oral toxicity of TiO₂ NPs should pay more attention to the health effects of element imbalances using realistic exposure methods.