Polysorbate 80 (Polyoxyethylene sorbitan monooleate) è un composto chimico non tossico non ionico, ampiamente utilizzato per solubilizzare ed emulsionare farmaci idrofobi, cosmetici e additivi alimentari (1).

Il nome descrive la struttura della molecola:

• "Poly" si riferisce alle unità ripetute multiple di ossido di etilene nella molecola.
• "sorbate" si riferisce alla porzione di sorbitolo della molecola, un tipo di alcol zuccherino che viene spesso utilizzato come dolcificante nei prodotti alimentari.
• "80" si riferisce al numero approssimativo di unità ripetute di ossido di etilene nella molecola.
• La parte "oleate" della molecola deriva dall'acido oleico, un tipo di acido grasso.

Il processo di sintesi avviene in diverse fasi.

• Fase 1: Preparazione delle materie prime: sorbitolo, ossido di etilene e acido oleico.
• Fase 2: Etossilazione. Il sorbitolo reagisce con l'ossido di etilene in un processo che comporta l'aggiunta di ossido di etilene alla molecola di sorbitolo, creando una serie di unità di ossido di etilene ripetute.
• Fase 3: Esterificazione. Il sorbitolo etossilato viene fatto reagire con acido oleico e comporta la formazione di un legame estere tra il sorbitolo etossilato e l'acido oleico, creando la molecola finale Polysorbate 80.

A cosa serve e dove si usa

Cosmetica

È usato come tensioattivo, stabilizzante ed emulsionante nella composizione di cosmetici ed ha queste funzioni INCI:

Denaturante. Le molecole ioniche o polari di questo ingrediente inserite in formulazioni che interagiscono con i gruppi proteici, modulano le proprietà della soluzione in modo da modificarla per esigenze specifiche.

Tensioattivo - Agente di pulizia. I prodotti cosmetici utilizzati per detergere la pelle utilizzano l'azione tensioattiva che produce un abbassamento della tensione superficiale dello strato corneo facilitando la rimozione di sporco e impurità.

Tensioattivo - Agente emulsionante. Le emulsioni sono termodinamicamente instabili e sono utilizzate per lenire o ammorbidire la pelle ed emulsionare, quindi hanno necessità di un ingrediente specifico, stabilizzante. Questo ingrediente forma un film, abbassa la tensione superficiale e rende miscibili due liquidi immiscibili. Un fattore molto importante che influisce sulla stabilità dell'emulsione è la quantità dell'agente emulsionante. Gli emulsionanti hanno la proprietà di ridurre  la tensione interfacciale olio/acqua o acqua/olio, migliorare la stabilità dell'emulsione e anche di influenzarne direttamente stabilità, proprietà sensoriali e tensione superficiale anche dei filtri solari, modulando le prestazioni filmometriche.

Alimentazione

Ingrediente inserito nella lista degli additivi alimentari europei come E433 con funzione emulsionante e col nome Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate.

Polysorbate 80 : come è composto

La composizione di acidi grassi (FA) di polisorbato 80 (PS80), un estere di acido oleico sorbitan copolimerizzato con circa 20 moli di ossido di etilene, è tipicamente caratterizzato da gascromatografia. In questo studio è stato sviluppato un metodo alternativo. Dopo la saponificazione con idrossido di potassio, la frazione di FA è stata raccolta con estrazione di liquido usando metil-ter-butil etere. HPLC in combinazione con un rivelatore aerosol caricato con Corona® (CAD) è stato applicato per la separazione e il rilevamento. Il metodo è stato completamente convalidato in termini di specificità, ripetibilità, limiti di quantificazione, linearità, gamma, precisione e robustezza. La caratterizzazione di 16 diversi lotti di PS80 ha dimostrato una variabilità rispetto alla loro composizione di FA, ad es. la quantità di acido oleico compresa tra 67,8 ± 0,7% e 96,6 ± 1,4%. Inoltre, abbiamo identificato acid petroselinic, un isomero posizionale a doppio legame con acido oleico in tutti i lotti, un FA non noto alle farmacopee allo stato attuale. Inoltre, è stato identificato l'acido 11-hydroxy-9-octadecenoic, un prodotto di ossidazione dell'acido oleico. La delucidazione della struttura è stata eseguita mediante HPLC-MS / MS. Inoltre, il metodo è stato esteso alla valutazione degli AF liberi. Dopo aver determinato l'intera composizione FA, è possibile calcolare il valore acido in base a EP e USP. (2).

Medicina - Studi

Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) possono verificarsi durante la fase acuta (0-24 h) o ritardata (25-120 ore) dopo la somministrazione di chemioterapia. L'aggiunta di un antagonista del recettore della neurokinina 1 a regimi antiemetici contenenti un antagonista del recettore del 5-idrossitriptamina tipo 3 e il desametasone ha portato ad una migliore profilassi del CINV. A causa di numerosi eventi avversi e reazioni di ipersensibilità associate al fosaprepitant, un antagonista del recettore della neurochinina 1 comunemente usato, rimane un bisogno insoddisfatto di formulazioni meglio tollerate. HTX-019, Polysorbate 80 emulsione iniettabile approvato dalla FDA e senza aprepitant è bioequivalente e meglio tollerato (meno eventi avversi emergenti dal trattamento) rispetto al fosaprepitant. HTX-019 rappresenta una valida alternativa al fosaprepitant per la profilassi CINV (3).

La presenza della barriera emato-encefalica (BBB) limita notevolmente la disponibilità di farmaci e la loro efficacia contro il glioma. L'ultrasuono focalizzato (FUS) può indurre l'apertura di BBB transitoria e locale per il rilascio di farmaci potenziato. In questo studio ha sviluppato Polysorbate 80 modificato PLGA caricato con paclitaxel (PS-80-PTX-NPs, PPNP) ed esaminato il potenziamento dell'invio locale nel cervello per il trattamento del glioma combinandolo con FUS. Il risultato ha mostrato che la PPNP aveva una buona stabilità, una rapida velocità di rilascio del farmaco e una significativa tossicità per le cellule di glioma. In combinazione con FUS, PPNP ha mostrato una maggiore efficienza di permeabilità BBB sia nei modelli BBB in vitro che in vivo. Gli studi sul meccanismo hanno rivelato la giunzione stretta interrotta, l'espressione ridotta della glicoproteina P e la permeazione PSpo-80 dipendente da ApoE che contribuiscono collettivamente al rilascio potenziato del farmaco, con conseguente efficacia antitumorale significativamente maggiore e tempo di sopravvivenza più lungo nei topi portatori di tumore. Questo studio ha fornito una nuova strategia per distribuire efficacemente e localmente farmaci nel cervello per il trattamento degli gliomi (4).

Il biotipo di Escherichia coli O104: H4 ha recentemente causato l'epidemia di E. coli più mortale mai segnalata. Sulla base dei risultati precedenti, è stato ipotizzato che i composti che inibiscono la formazione di biofilm da parte di O104: H4 ridurrebbe la sua patogenesi. I tensioattivi non ionici polisorbato 80 (PS80) e polisorbato 20 (PS20) sono stati segnalati per ridurre i biofilm di ≥ 90% a concentrazioni submicromolari e hanno provocato una dispersione quasi completa di biofilm preformati. PS80 non ha avuto un impatto significativo sulla colonizzazione in vivo in un modello di infezione del topo; tuttavia, i topi trattati con PS80 non mostravano alcuna infiammazione intestinale o danno tissutale mentre i topi non trattati presentavano una patologia robusta. Poiché PS20 e PS80 sono classificati come composti "Generalmente riconosciuti come sicuri" (GRAS) dalla Food and Drug Administration (FDA), questi composti hanno il potenziale clinico per trattare futuri focolai O104: H4 (5).

Stenotrophomonas maltophilia è un patogeno umano opportunistico resistente a più farmaci che forma biofilm su dispositivi medici impiantati. Questo studio ha esaminato la potenziale attività inibitoria di Polysorbate 80 e della polimixina B contro S. maltophilia. Una combinazione di polimixina B e Polysorbate 80 subMIC si è dimostrato l'inibitore più efficace della crescita e della formazione di biofilm (6).

In oculistica è un eccipiente utilizzato come lubrificante in colliri e tamponi oculistici con una leggera azione detergente.

Sicurezza

Polysorbate 80 è stato coinvolto in casi isolati di allergia sotto forma di dermatite da contatto causata da farmaci topici e in altri casi dopo la somministrazione per via parenterale, reazioni generalizzate come orticaria-angioedema e anafilassi (7).

Il gruppo di esperti scientifici dell'EFSA sugli additivi alimentari e le fonti di nutrienti ricorda che il Comitato congiunto di esperti sugli additivi alimentari (JECFA) dell'Organizzazione delle Nazioni Unite per l'alimentazione e l'agricoltura (FAO)/Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito una dose giornaliera accettabile (DGA) di 25mg/kg di peso corporeo (p.c./giorno (DGA di gruppo per i polisorbati 20, 40, 60, 65 e 80) e il Comitato scientifico dell'alimentazione umana (SCF) ha stabilito una DGA di gruppo di 10mg/kg di p.c./giorno.  Piccole quantità di poliossietilene sorbitano vengono assorbite. Ci si aspetta una tossicocinetica simile per tutti i polisorbati, in base alle loro somiglianze di struttura e destino metabolico.  La tossicità acuta è molto bassa.  Non ci sono preoccupazioni per quanto riguarda la genotossicità, la cancerogenicità o la tossicità per lo sviluppo.  Da un numero limitato di studi, non vi è alcuna indicazione di tossicità riproduttiva. Il gruppo di esperti scientifici ha raccomandato di rivedere i limiti massimi per le impurità di elementi tossici (arsenico, piombo, cadmio e mercurio) previsti dalle specifiche CE per i polisorbati (E432-E436), al fine di accertare che i polisorbati (E432-E436) come additivi alimentari non costituiscano una fonte significativa di esposizione a tali elementi tossici negli alimenti (8).

• Formula molecolare  C₃₂H₆₀O₁₀
• Peso molecolare   604.8 g/mol
• CAS   9005-65-6  
• UNII   6OZP39ZG8H
• EC Number   500-019-9

Sinonimi :

Tween(R) 80, Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate, 2-hydroxyethyl 2-deoxy-3,5-bis-O-(2-hydroxyethyl)-6-O-{2-[(9E)-octadec-9-enoyloxy]ethyl}hexofuranoside, sorbate80, Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate, EG Coolant, Sorbitan, mono-9-octadecenoate, poly(oxy-1,2-ethanediyl) derivs, 2-hydroxyethyl 2-deoxy-3,5-bis-O-(2-hydroxyethyl)-6-O-[2-(oleoyloxy)ethyl]hexofuranoside, 2-[2-[3,5-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 

Bibliografia_________________________________________________________________________

(1) Narang AS, Delmarre D, Gao D. Stable drug encapsulation in micelles and microemulsions. Int J Pharm. 2007 Dec 10;345(1-2):9-25. doi: 10.1016/j.ijpharm.2007.08.057. 

Abstract. Oral absorption of hydrophobic drugs can be significantly improved using lipid-based non-particulate drug delivery systems, which avoid the dissolution step. Micellar and microemulsion systems, being the most dispersed of all, appear the most promising. While these systems show high drug entrapment and release under sink conditions, the improvement in oral drug bioavailability is often unpredictable. The formulation and drug-related biopharmaceutical aspects of these systems that govern oral absorption have been widely studied. Among these, preventing drug precipitation upon aqueous dilution could play a predominant role in many cases. Predictive ability and quick methods for assessment of such problems could be very useful to the formulators in selecting lead formulations. This review will attempt to summarize the research work that could be useful in developing these tools.

Williams, H.D.; Trevaskis, N.L.; Charman, S.A.; Shanker, R.M.; Charman, W.N.; Pouton, C.W.; Porter, C.J.H Strategies to address low drug solubility in discovery and development.   .  Pharmacol. Rev. 2013, 65, 315–499

Abstract. Drugs with low water solubility are predisposed to low and variable oral bioavailability and, therefore, to variability in clinical response. Despite significant efforts to "design in" acceptable developability properties (including aqueous solubility) during lead optimization, approximately 40% of currently marketed compounds and most current drug development candidates remain poorly water-soluble. The fact that so many drug candidates of this type are advanced into development and clinical assessment is testament to an increasingly sophisticated understanding of the approaches that can be taken to promote apparent solubility in the gastrointestinal tract and to support drug exposure after oral administration. Here we provide a detailed commentary on the major challenges to the progression of a poorly water-soluble lead or development candidate and review the approaches and strategies that can be taken to facilitate compound progression. In particular, we address the fundamental principles that underpin the use of strategies, including pH adjustment and salt-form selection, polymorphs, cocrystals, cosolvents, surfactants, cyclodextrins, particle size reduction, amorphous solid dispersions, and lipid-based formulations. In each case, the theoretical basis for utility is described along with a detailed review of recent advances in the field. The article provides an integrated and contemporary discussion of current approaches to solubility and dissolution enhancement but has been deliberately structured as a series of stand-alone sections to allow also directed access to a specific technology (e.g., solid dispersions, lipid-based formulations, or salt forms) where required.

(2) Ilko D, Braun A, Germershaus O, Meinel L, Holzgrabe U. Fatty acid composition analysis in polysorbate 80 with high performance liquid chromatography coupled to charged aerosol detection. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Aug;94:569-74. doi: 10.1016/j.ejpb.2014.11.018.

(3) Navari RM. HTX-019: polysorbate 80- and synthetic surfactant-free neurokinin 1 receptor antagonist for chemotherapy-induced nausea and vomiting prophylaxis. Future Oncol. 2019 Jan;15(3):241-255. doi: 10.2217/fon-2018-0577.

Abstract. Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) may occur during the acute (0-24 h) or delayed (25-120 h) phase following chemotherapy administration. The addition of a neurokinin 1 receptor antagonist to antiemetic regimens containing a 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist and dexamethasone has resulted in improved CINV prophylaxis. Due to numerous adverse events and hypersensitivity reactions associated with fosaprepitant, a commonly used neurokinin 1 receptor antagonist, there remains an unmet need for better-tolerated formulations. HTX-019, the US FDA-approved polysorbate 80- and synthetic surfactant-free aprepitant injectable emulsion, is bioequivalent to and better tolerated (fewer treatment-emergent adverse events) than fosaprepitant. HTX-019 represents a valuable alternative to fosaprepitant for CINV prophylaxis.

(4) Li Y, Wu M, Zhang N, Tang C, Jiang P, Liu X, Yan F, Zheng H. Mechanisms of enhanced antiglioma efficacy of polysorbate 80-modified paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles by focused ultrasound. J Cell Mol Med. 2018 Sep;22(9):4171-4182. doi: 10.1111/jcmm.13695. 

(5) Sloup RE, Cieza RJ, Needle DB, Abramovitch RB, Torres AG, Waters CM. Polysorbates prevent biofilm formation and pathogenesis of Escherichia coli O104:H4. Biofouling. 2016 Oct;32(9):1131-1140. doi: 10.1080/08927014.2016.1230849. 

Abstract. Escherichia coli biotype O104:H4 recently caused the deadliest E. coli outbreak ever reported. Based on prior results, it was hypothesized that compounds inhibiting biofilm formation by O104:H4 would reduce its pathogenesis. The nonionic surfactants polysorbate 80 (PS80) and polysorbate 20 (PS20) were found to reduce biofilms by ≥ 90% at submicromolar concentrations and elicited nearly complete dispersal of preformed biofilms. PS80 did not significantly impact in vivo colonization in a mouse infection model; however, mice treated with PS80 exhibited almost no intestinal inflammation or tissue damage while untreated mice exhibited robust pathology. As PS20 and PS80 are classified as 'Generally Recognized as Safe' (GRAS) compounds by the Food and Drug Administration (FDA), these compounds have clinical potential to treat future O104:H4 outbreaks.

(6) Malinowski AM, McClarty BM, Robinson C, Spear W, Sanchez M, Sparkes TC, Brooke JS. Polysorbate 80 and polymyxin B inhibit Stenotrophomonas maltophilia biofilm. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017 Feb;87(2):154-156. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2016.11.008.

(7) Palacios Castaño MI, Venturini Díaz M, Lobera Labairu T, González Mahave I, Del Pozo Gil MD, Blasco Sarramián A. Anaphylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016;26(6):394-396. doi: 10.18176/jiaci.0109.

(8) EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), 2015. Scientific Opinion on the re‐evaluation of polyoxyethylene sorbitan monolaurate (E 432), polyoxyethylene sorbitan monooleate (E 433), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (E 434), polyoxyethylene sorbitan monostearate (E 435) and polyoxyethylene sorbitan tristearate (E 436) as food additives. Efsa Journal, 13(7), p.4152.

 Abstract. The Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS) re-evaluated the safety of polysorbate 20 (E 432), polysorbate 80 (E 433), polysorbate 40 (E 434), polysorbate 60 (E 435) and polysorbate 65 (E 436) as food additives. The Joint Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO)/World Health Organization (WHO) Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an Acceptable Daily Intake (ADI) of 25 mg/kg body weight (bw)/day (group ADI for polysorbates 20, 40, 60, 65 and 80) and the Scientific Committee on Food (SCF) derived a group ADI of 10 mg/kg bw/day. Small amounts of polyoxyethylene sorbitans are absorbed. Similar toxicokinetics would be expected for all polysorbates based on their similarities in structure and metabolic fate. The acute toxicity is very low. There is no concern regarding genotoxicity, carcinogenicity or developmental toxicity. From a limited number of studies, there is no indication of reproductive toxicity. The Panel considered the long-term carcinogenicity study in rats with a No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) equivalent to 2 500 mg/kg bw/day – consistent with the NOAEL defined in subchronic studies – as the key study and allocated a group ADI of 25 mg/kg bw/day using an uncertainty factor of 100. The estimated exposure of toddlers at the highest level in non-brand loyal scenario remains very close to the ADI (24.5 mg/kg bw/day). The Panel is aware that for three food categories no reported uses have been obtained and that other dietary sources of exposure to polysorbates could not been considered in this opinion and therefore more data (usage and analytical data) are needed to decrease uncertainties in the refined exposure assessment scenario used.