Tutte le informazioni contenute in questo articolo, nel video e nel sito tiiips.com sono puramente informative, non devono in nessun caso essere recepite come formulazione di diagnosi o prescrizione di trattamenti terapeutici. Chiedere sempre al proprio medico.
Cosa dicono i più recenti studi
Nessun vaccino o farmaco è stato ad oggi approvato
Gli anticorpi monoclonali rappresentano la classe principale della bioterapia per l'immunoterapia passiva per combattere le infezioni virali (1). Hanno però controindicazioni che vanno valutate, caso per caso. Tocilizumab (distribuito gratuitamente dalla Roche fino ad esaurimento scorte), può aiutare il paziente a respirare autonomamente e ad uscire dalla terapia intensiva.
Un suggerimento provvisorio probabilmente resistente alle nuove mutazioni del coronavirus, è l'utilizzo di bloccanti del recettore dell' angiotensina tipo 1 , come terapeutica per ridurre l'aggressività e la mortalità da infezioni da virus SARS-CoV-2 (2).
Analoghi nucleosidici come favipiravir(T-705 o 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxamide) approvato per nuovi ceppi che non rispondono agli attuali antivirali, commercializzato e approvato in Giappone col nome Avigan®, nonchè ribavirin (Tribavirin o Virazole) e analoghi nucleosidici sperimentali come il remdesivir (una formula analoga al nucleotide attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle infezioni da virus Ebola) e galidesivir, possono avere un potenziale sul 2019-nCoV (3) ma remdesivir è apparso superiore come efficacia a quello di lopinavir/ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV in un modello di topi transgenici umanizzati (4). Per quanto riguarda l'efficacia, favipiravir ha dimostrato un IC50 (concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio) di 601 μM contro 3.9 μM attribuiti a ribavirin (5), ma il suo uso è approvato con limitazioni in quanto ha un rischio di teratogenicità ed embotossicità (6).
Questo studio descrive la prima generazione di inibitori della fusione MERS-CoV con potenze nel basso range micromolare (7).
Clorochina fosfato, un farmaco già efficace per il trattamento della malaria, ha dimostrato di avere un'efficacia apparente e una sicurezza accettabile contro la polmonite associata al COVID-19 in studi clinici multicentrici condotti in Cina (8) in compresse da 500mg due volte al giorno per 10 giorni a pazienti diagnosticati come casi lievi, moderati e gravi di nuova polmonite da coronavirus e senza controindicazioni alla clorochina (9) e già proposto 20 anni or sono dagli autori di questo studio come efficace in vitro contro una vasta gamma di virus (10), mentre un altro studio ritiene più potente e più tollerabile l’idrossiclorochina (11).
Procalcitonin, precursore proormone della calcitonina, un biomarcatore diagnostico approvato dalla FDA nel 2005, per i pazienti con più gravi sintomi di Coronavirus 2019 (COVID-19)(12) in terapia intensiva.
In esperimenti in vitro sono risultati efficaci, contro il coronavirus originato dal pangolino, l’alcaloide cefarantina, la selamectina, e meflochina cloridrato, un altro rimedio conosciuto contro la malaria (13).
Le persone in età avanzata hanno più probabilità di contrarre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e questo studio suggerisce un trattamento con metilprednisolone(14), glucocorticoide sintetico e potente antinfiammatorio.
Una miscela altamente standardizzata di composti attivi derivati dall'azione di Lentinula Edodes Mycelia (AHCC) in grado di promuovere una risposta protettiva a una vasta gamma di infezioni virali, e l'attuale assenza di vaccini efficaci potrebbe supportare il suo utilizzo nella prevenzionedi malattie provocate da coronavirus patogeni umani, tra cui COVID-19 (15).
E' importante capire la dinamica di difesa di coronavirus per cercare di inibirne la replicazione, un procedimento molto complesso volto a preservare il suo grande genoma RNA. Replicazione e maturazione del virus hanno punti di forza essenziali in diverse proteasi tra le quali Mpro o 3CL e la proteasi simile alla papaina (PLpro) in grado di generare proteine sviluppate.
Nelle precedenti MERS-CoV and SARS-CoV il disulfiram(Tetraethylthiuram disulfide, Antabuse™) aveva dimostrato di inibire la proteasi papaina e di agire come inibitore allosterico per MERS-CoV e come come inibitore competitivo (o misto) della SARS-CoV (16). Non deve però essere co-somministrato a lopinavir/ritonavir (17).
In effetti PLpro svolge un ruolo fondamentale nella difesa del virus in quanto anzitutto ha il compito di scrollarsi di dosso le proteine delle cellule ospiti che cercano, con la risposta immunitaria, di neutralizzare il virus (18) e inoltre svolge un'interazione farmacocinetica sulla stimolazione dell'interferone dell'ospite attraverso la sua attività di deubiquitinazione (19).
Disulfiramè un noto rimedio contro l'alcolismo, ma ha anche dimostrato recentemente la sua efficacia contro tumori, leucemia e, fattore importante, a bassa tossicità (20). Questo studio ha evidenziato come il complesso disulfiram/rame ha indotto in modo significativo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule MM.1S e RPMI8226 (21).
Tra il 2005 ed il 2009 alcuni studi avevano identificato 6-mercaptopurine (farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense) , 6-thioguanine (un farmaco chemioterapico) e l'acido micofenolico come composti in grado di inibire PLpro di MERS-CoV tramite i loro effetti sinergici e in grado di costituire una base per farmaci antivirali (22) (23).
Nel 2018, in occasione dell'epidemia suina PEDV, 6-thioguanine era stato suggerito come inibitore non competitivo di PLpro (24).
Un altro farmaco antimalarico antinfettivo, la meflochina, correlata strutturalmente al chinino che viene spesso abbinata all'artesunato (derivato semisintetico dell'artemisinina) potrebbe fornire risultati nella lotta al coronavirus, ma ha controindicazioni sia per il lungo periodo di trattamento che per potenziali effetti collaterali (25).
(1) Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W.Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar 4. doi: 10.12932/AP-200220-0773.
(2) Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. doi: 10.1002/ddr.21656.
(3) Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):149-150. doi: 10.1038/d41573-020-00016-0.
Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012.
(4) Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 9. pii: AAC.00399-20. doi: 10.1128/AAC.00399-20.
(6) Nagata T, Lefor AK, Hasegawa M, Ishii M. Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic. Disaster Med Public Health Prep. 2015;9(1):79–81. doi:10.1017/dmp.2014.151
(7) Kandeel M, Yamamoto M, Al-Taher A, Watanabe A, Oh-Hashi K, Park BK, Kwon HJ, Inoue JI, Al-Nazawi M. Small Molecule Inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Fusion by Targeting Cavities on Heptad Repeat Trimers. Biomol Ther (Seoul). 2020 Mar 4. doi: 10.4062/biomolther.2019.202.
(8) Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Feb 19. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
(9) Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert Consensus on Chloroquine Phosphate for the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia 2020;43(3):185–188. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009
(10) Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Int J Antimicrob Agents. 2020 Feb 15:105923. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923.
(11) Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
(12) Lippi G, Plebani M. Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020 Mar 4. pii: S0009-8981(20)30106-6. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.
Chanu Rhee, Using Procalcitonin to Guide Antibiotic Therapy, Open Forum Infectious Diseases, Volume 4, Issue 1, Winter 2017, ofw249, https://doi.org/10.1093/ofid/ofw249
(13) Fan HH, Wang LQ, Liu WL, An XP, Liu ZD, He XQ, Song LH, Tong YG. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) related coronavirus model. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 6. doi: 10.1097/CM9.0000000000000797.
(14) Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Mar 13]. JAMA Intern Med. 2020;10.1001/jamainternmed.2020.0994. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
(15) Di Pierro F, Bertuccioli A, Cavecchia I. Possible therapeutic role of a highly standardized mixture of active compounds derived from cultured Lentinula edodes mycelia (AHCC) in patients infected with 2019 novel coronavirus [published online ahead of print, 2020 Mar 12]. Minerva Gastroenterol Dietol. 2020;10.23736/S1121-421X.20.02697-5. doi:10.23736/S1121-421X.20.02697-5
(16) Lin MH, Moses DC, Hsieh CH, et al. Disulfiram can inhibit MERS and SARS coronavirus papain-like proteases via different modes. Antiviral Res. 2018;150:155–163. doi:10.1016/j.antiviral.2017.12.015
(17) Cvetkovic RS, Goa KL. Lopinavir/ritonavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs. 2003;63(8):769–802. doi:10.2165/00003495-200363080-00004
(18) Brian DA, Baric RS. Coronavirus genome structure and replication. Curr Top Microbiol Immunol. 2005;287:1-30.
(19) Báez-Santos YM, St John SE, Mesecar AD. The SARS-coronavirus papain-like protease: structure, function and inhibition by designed antiviral compounds. Antiviral Res. 2015 Mar;115:21-38. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.12.015.
(20) Sheppard JG, Frazier KR, Saralkar P, Hossain MF, Geldenhuys WJ, Long TE. Disulfiram-based disulfides as narrow-spectrum antibacterial agents. Bioorg Med Chem Lett. 2018;28(8):1298–1302. doi:10.1016/j.bmcl.2018.03.023
(21) Xu Y, Zhou Q, Feng X, et al. Disulfiram/copper markedly induced myeloma cell apoptosis through activation of JNK and intrinsic and extrinsic apoptosis pathways [published online ahead of print, 2020 Mar 4]. Biomed Pharmacother. 2020;126:110048. doi:10.1016/j.biopha.2020.110048
(22) Cheng KW, Cheng SC, Chen WY, et al. Thiopurine analogs and mycophenolic acid synergistically inhibit the papain-like protease of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Antiviral Res. 2015;115:9–16. doi:10.1016/j.antiviral.2014.12.011
(23) Chou CY, Chien CH, Han YS, et al. Thiopurine analogues inhibit papain-like protease of severe acute respiratory syndrome coronavirus. Biochem Pharmacol 2008;75:1601–1609.
(24) Chu HF, Chen CC, Moses DC, et al. Porcine epidemic diarrhea virus papain-like protease 2 can be noncompetitively inhibited by 6-thioguanine. Antiviral Res. 2018;158:199–205. doi:10.1016/j.antiviral.2018.08.011
(25) Nevin RL, Byrd AM. Neuropsychiatric Adverse Reactions to Mefloquine: a Systematic Comparison of Prescribing and Patient Safety Guidance in the US, UK, Ireland, Australia, New Zealand, and Canada. Neurol Ther. 2016;5(1):69–83. doi:10.1007/s40120-016-0045-5
