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Segale (Secale cereale L.)
Descrizione
Secale cereale L., comunemente nota come segale, è un cereale appartenente alla famiglia delle Poaceae, tribù Triticeae, la stessa che comprende frumento e orzo. È una specie annuale a ciclo autunno-vernino o primaverile, caratterizzata da notevole rusticità: tollera bene i climi freddi, i suoli poveri, acidi o sabbiosi e le condizioni di stress ambientale. Per questo è storicamente molto diffusa nelle regioni dell’Europa centro-orientale e del Nord, oltre che in aree montane e marginali.
La pianta presenta fusto eretto, cavo, alto in genere 1–2 m, con culmi relativamente pochi ma robusti, internodi allungati e apparato radicale fittonante con numerose radici avventizie, in grado di esplorare profondamente il suolo. Le foglie sono strette, lineari, di colore verde-bluastro, con lamina relativamente ruvida. L’infiorescenza è una spiga allungata (detta “spiga a frumento”), formata da numerose spighette laterali, ciascuna con 2–3 fiori fertili. Le cariossidi (chicchi) sono allungate, di colore variabile dal giallo-bruno al grigio, con solco ventrale evidente.
Dal punto di vista agronomico, Secale cereale è impiegata sia come cereale da granella (pane di segale, farine, fiocchi, prodotti da forno) sia come coltura da foraggio e coltura di copertura (cover crop) per il controllo dell’erosione, l’assorbimento degli eccessi di azoto e la soppressione delle infestanti. La granella di segale si distingue dagli altri cereali per un elevato contenuto di fibra, una quota proteica moderata e la presenza di specifici composti bioattivi (es. arabinoxilani, β-glucani, alkilresorcinoli, composti fenolici).
In ambito tecnologico-alimentare la segale occupa una posizione particolare: la farina di segale ha un glutine quantitativamente e qualitativamente diverso rispetto al frumento (elevato tenore in gliadine ma scarso in glutenine), il che porta a impasti meno elastici e più compatti. La struttura del pane di segale deriva in larga misura dalla rete di polisaccaridi non amidacei (arabinoxilani, β-glucani) piuttosto che dal glutine. Queste caratteristiche influiscono sia sulla lavorabilità degli impasti sia sul profilo nutrizionale.
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Classificazione botanica
Nome comune: segale
Clade: Angiospermae
Ordine: Poales
Famiglia: Poaceae
Genere: Secale
Specie: Secale cereale L.
Clima
La segale è un cereale tipico dei climi freddi e temperato–freddi, coltivato soprattutto in aree collinari e montane o in regioni con inverni rigidi. È una delle graminacee più rustiche, capace di tollerare basse temperature, gelo prolungato e suoli relativamente poveri. Può essere coltivata come coltura autunno–vernina, svernando allo stadio di piantina, oppure in semine primaverili nelle zone più fredde.
Esposizione
Richiede piena luce per esprimere al meglio il proprio potenziale produttivo. In ambienti aperti e ben esposti sviluppa culmi robusti e una spigatura uniforme. Ombreggiamenti prolungati o competizione con vegetazione alta ai margini dei campi riducono l’accestimento e la formazione delle spighe.
Terreno
La segale si distingue per una buona adattabilità a suoli poveri, acidi o sabbiosi, dove altri cereali invernali (ad esempio frumento tenero e duro) risultano meno competitivi. Predilige terreni ben drenati, anche leggeri, con struttura sufficientemente stabile. Sopporta pH anche inferiori alla neutralità. Suoli molto compatti, con forte ristagno idrico, sono sfavorevoli e possono aumentare l’incidenza di marciumi radicali e allettamento.
Irrigazione
In coltura estensiva, la segale viene generalmente condotta in asciutta, sfruttando le precipitazioni autunno–invernali e primaverili. Grazie all’apparato radicale abbastanza profondo, è relativamente tollerante alla siccità moderata, soprattutto rispetto ad altri cereali. L’eventuale irrigazione di soccorso può essere utile in annate particolarmente asciutte, in fase di accestimento o riempimento della cariosside, ma non è sempre praticata nei sistemi a basso input.
Temperatura
La specie sopporta temperature sotto lo zero durante l’inverno, grazie alla capacità di indurimento al freddo nelle giovani plantule. Le temperature ottimali primaverili per lo sviluppo e la fioritura sono in genere comprese tra 10 e 20 °C. Gelate tardive in fase di spigatura o fioritura possono ridurre l’allegagione, mentre eccessi termici e siccità in fase di riempimento possono ridurre il peso della cariosside.
Concimazione
La segale è meno esigente in azoto rispetto ad altri cereali a paglia, ma risponde comunque a una concimazione equilibrata:
un apporto di fosforo (P) e potassio (K) in presemina migliora lo sviluppo radicale e la resistenza all’allettamento;
l’azoto (N) va distribuito con moderazione, in parte alla semina e in parte a fine inverno–inizio primavera, evitando eccessi che favorirebbero allettamento e maggiore suscettibilità a malattie.
In sistemi estensivi è frequente l’uso di ammendanti organici e rotazioni con leguminose per limitare l’impiego di concimi minerali.
Cure colturali
Le principali cure riguardano:
la preparazione del letto di semina, adeguata ma non eccessivamente fine, per favorire un buon insediamento delle piantine;
la gestione delle infestanti, spesso contenute dalla buona copertura del suolo esercitata dalla segale stessa;
il controllo dell’allettamento, attraverso densità di semina, varietà meno sensibili e concimazione azotata moderata;
il monitoraggio di eventuali fitopatie (es. ruggini, oidio) e della presenza di segale cornuta (Claviceps purpurea), soprattutto in produzioni destinate all’alimentazione umana.
La rusticità della specie permette in molti casi una gestione con input relativamente contenuti.
Raccolta
La raccolta si effettua quando le spighe hanno raggiunto la maturazione fisiologica e le cariossidi presentano umidità idonea alla mietitrebbiatura. Un ritardo di raccolta può aumentare il rischio di allettamento e perdita di granella per sgranatura naturale. Dopo la mietitrebbiatura, il prodotto viene essiccato (se necessario) fino a un tenore di umidità adatto alla conservazione e alle successive utilizzazioni (molitura, mangimistica, ecc.).
Moltiplicazione
La moltiplicazione avviene tramite seme, generalmente seme certificato per garantire la purezza varietale. La semina autunnale è la più diffusa nelle aree temperate: i semi vengono distribuiti a dose adeguata alla densità obiettivo, con profondità di interramento moderata per favorire un’emergenza uniforme. In zone molto fredde o ad altitudine elevata si possono usare anche semine primaverili. Una corretta rotazione colturale, unita all’uso di seme sano, contribuisce a limitare problemi sanitari e a mantenere la produttività nel tempo.
(segale in chicchi interi / integrali, crudi – valori medi indicativi)
Energia: ~ 335–340 kcal
Acqua: ~ 9–12 g
Carboidrati totali: ~ 70–76 g
Di cui amido: quota prevalente
Fibra alimentare totale: ~ 13–16 g (valori elevati rispetto ad altri cereali)
Proteine: ~ 8–11 g
Grassi totali: ~ 1–2 g
Prima occorrenza SFA (acidi grassi saturi): quota minoritaria nella frazione lipidica; un eccesso di SFA nella dieta è associato ad aumento del colesterolo LDL
MUFA (acidi grassi monoinsaturi): presenti in porzione intermedia; quando sostituiscono SFA possono contribuire a un profilo lipidico più favorevole
PUFA (acidi grassi polinsaturi): quota significativa della frazione lipidica (soprattutto n-6), generalmente considerata positiva se inserita in un contesto dietetico bilanciato
Minerali (valori indicativi per 100 g):
manganese, fosforo, magnesio, ferro, zinco in quantità apprezzabili
Vitamine:
vitamine del gruppo B (tiamina, niacina, vitamina B6) presenti in quantità interessanti soprattutto nel chicco integrale
I valori sono orientativi e dipendono da cultivar, condizioni pedoclimatiche, livello di raffinazione (integrale vs raffinato) e processi tecnologici (es. macinazione, fermentazione).
Carboidrati complessi: amido, con contributo di amilosio e amilopectina
Fibra alimentare:
arabinoxilani (polisaccaridi non amidacei)
β-glucani
cellulosa, emicellulose, lignina
Proteine: secaline (analogo delle gliadine del frumento) e altre frazioni proteiche
Frazione lipidica:
SFA, MUFA, PUFA in proporzioni tipiche dei cereali, con quota totale bassa
Micronutrienti:
minerali (Mn, P, Mg, Fe, Zn, ecc.)
vitamine del gruppo B
Composti bioattivi:
alkilresorcinoli (fenolipidi tipici dei tegumenti di frumento/segale)
acidi fenolici e altri composti fenolici
fitosteroli
Gran parte di questi componenti è concentrata negli strati esterni del chicco; la segale integrale conserva un profilo più ricco rispetto ai prodotti fortemente raffinati.
(granella e farine alimentari)
Coltivazione e raccolta
semina autunnale o primaverile, spesso in ambienti marginali e freddi
gestione agronomica in rotazione con altre colture
raccolta meccanica a maturazione della spiga, con mietitrebbiatrice
Pulizia e essiccazione
rimozione di corpi estranei (pietre, parti vegetali, semi di infestanti)
essiccazione della granella fino a umidità idonea alla conservazione
Stoccaggio del cereale
conservazione in silos con controllo di umidità, temperatura e infestanti
monitoraggio di micotossine e altri contaminanti
Macinazione
decorticazione parziale o integrale a seconda del prodotto finale
macinazione a rulli o a pietra
separazione delle frazioni (crusca, farina, semola) secondo granulometria e resa
Ottenimento dei prodotti
farine di segale di diversa estrazione (integrale, semintegrale, tipo chiaro/scuro)
fiocchi, chicchi perlati o spezzati, farine miscelate con altri cereali
eventuale pastificazione o estrusione per prodotti secchi
Confezionamento
confezioni a barriera contro umidità, ossigeno e luce
etichettatura con indicazioni su tipo di farina (integrale/raffinata) e uso previsto
Granella: chicchi allungati, con solco ventrale marcato; colore grigio-bruno o giallo-bruno
Farina integrale: colore bruno-grigiastro, granulometria variabile, odore serricolo-cereale
Farina di segale chiara: aspetto più chiaro, con ridotto contenuto di crusca
Densità apparente: paragonabile ad altri cereali (leggermente inferiore al frumento per le farine integrali più aerate)
Igroscopicità: significativa, soprattutto per prodotti integrali ricchi in fibra
Sapore: caratteristico, più intenso e “rustico” rispetto al frumento; note leggermente acide/amarognole nelle farine integrali e nei pani a lunga fermentazione
Aroma: cereale pieno, con note leggermente tostate e talvolta un profilo aromatico più complesso nei pani di segale a lievitazione naturale
Comportamento in impasto:
glutine “debole” (poca glutenina, molta gliadina) → minor elasticità
struttura del pane sostenuta soprattutto da polisaccaridi non amidacei (arabinoxilani, β-glucani)
Proprietà tecnologiche:
buona capacità di ritenzione idrica nelle farine integrali
tendenza a impasti compatti, con alveolatura più fine rispetto al pane di frumento
adatta a pani densi, pani scuri, pane di segale puro o misto frumento-segale
Pane di segale (puro o in miscela con frumento)
Pane nero, pumpernickel e pani scuri tradizionali dell’Europa centrale e settentrionale
Crackers, crispbread, fette croccanti di segale
Fiocchi di segale per muesli e mix di cereali per la colazione
Farine miscelate per prodotti da forno, pancake, biscotti e prodotti salati
Bevande fermentate tradizionali (es. kvass da pane di segale) e uso in birre o distillati (whisky di segale)
Le forme integrali e a lievitazione naturale sono spesso preferite per il profilo nutrizionale e sensoriale.
La segale è un cereale ad elevato contenuto di fibra, con buona dotazione di carboidrati complessi, proteine e alcuni micronutrienti. Alcuni punti chiave:
Fibra alimentare:
favorisce la motilità intestinale e la formazione di massa fecale
contribuisce alla modulazione della risposta glicemica post-prandiale
Composti bioattivi (es. alkilresorcinoli, acidi fenolici, fitosteroli):
partecipano al potenziale antiossidante della dieta
indicati in letteratura come possibili marcatori di consumo di cereali integrali
Micronutrienti:
apporto di minerali (Mn, P, Mg, Fe, Zn) e vitamine del gruppo B nella granella integrale
Il profilo lipidico è caratterizzato da basso tenore di grassi totali e prevalenza di acidi grassi insaturi (MUFA, PUFA) rispetto ai saturi (SFA), elemento favorevole nel quadro di una dieta complessivamente equilibrata.
I benefici dipendono in larga misura dal consumo di prodotti integrali di segale e dalla composizione complessiva della dieta (porzioni, condimenti, altri alimenti associati).
Esempi di porzioni indicative (prodotto secco):
Pane di segale: ~ 40–50 g a fetta grande; una porzione standard può corrispondere a ~ 40–60 g di pane
Chicchi di segale cotti (tipo cereale in chicchi): ~ 60–80 g di prodotto secco a persona per un piatto principale; ~ 40–50 g come contorno
Fiocchi di segale per colazione: ~ 30–40 g per porzione, da bilanciare con latte/yogurt e frutta
Le porzioni vanno adattate al fabbisogno energetico individuale e al contesto del pasto.
la segale contiene glutine (secaline) e non è adatta alla dieta del celiaco o di soggetti con sensibilità al glutine non celiaca
rientra tra i cereali con glutine che devono essere indicati chiaramente in etichetta
in persone con sindrome dell’intestino irritabile o altre condizioni gastrointestinali, l’elevato contenuto di fibra e alcune frazioni fermentescibili possono causare distensione addominale o discomfort; la tolleranza è individuale
reazioni allergiche specifiche alla segale sono meno frequenti rispetto al frumento ma possibili in individui sensibilizzati
Granella
conservare in ambiente asciutto, ventilato e fresco
proteggere da umidità, insetti delle derrate e roditori
shelf-life tipica: 12–24 mesi, se adeguatamente essiccata e stoccata
Farine
la farina integrale di segale è più sensibile a irrancidimento per la presenza di frazione lipidica nel germe e nella crusca
conservare in confezioni ben chiuse, al riparo da luce, calore e umidità
shelf-life indicativa:
farine integrali: 3–6 mesi
farine più raffinate: 6–12 mesi (verificare indicazioni del produttore)
Prodotti da forno
pane di segale: tendenzialmente più stabile nel tempo rispetto ad altri pani (a parità di condizioni), ma comunque soggetto a rassodamento della mollica
conservare in luogo fresco e asciutto; evitare buste sigillate in presenza di umidità residua eccessiva
la segale è un cereale tradizionale e rientra nei prodotti alimentari di uso comune
soggetta alle normative generali in materia di:
contaminanti (es. micotossine, in particolare ergot da Claviceps purpurea, metalli pesanti, pesticidi)
requisiti microbiologici
tracciabilità e etichettatura
l’ergot della segale (segale cornuta) rappresenta una criticità storica: la filiera moderna prevede
controlli agronomici in campo
processi di pulizia e selezione della granella
limiti di legge sulle ergot-sclerozi e sugli alcaloidi correlati nei prodotti finiti
I prodotti destinati a soggetti con particolari esigenze (es. alimenti destinati all’infanzia) devono rispettare standard ancora più stringenti su contaminanti e composizione.
Per prodotti a base di segale (pane, farine, fiocchi, chicchi, prodotti composti) l’etichetta dovrebbe riportare:
denominazione di vendita appropriata (es. “pane di segale”, “farina di segale integrale”, “segale in chicchi”)
elenco degli ingredienti, con la segale chiaramente indicata come cereale contenente glutine
eventuale percentuale di segale in prodotti misti (es. pane frumento-segale)
dichiarazione nutrizionale per 100 g e, se previsto, per porzione
paese d’origine della granella o del prodotto, se richiesto dalla normativa
indicazione di integrale / semintegrale / tipo per le farine, se disciplinato
eventuali claim (es. “ricco di fibra”, “fonte di fibra”) solo se supportati da analisi e conformi alla normativa vigente
In panificazione
impasto troppo appiccicoso e poco elastico
tipico delle farine di segale ad alta estrazione
soluzione: miscelare con farina di frumento, regolare idratazione, utilizzare lievitazione naturale per migliorare struttura
pane molto denso e compatto
alta percentuale di segale, poca lavorazione, idratazione non ottimizzata
soluzione: aumentare lievito o tempi di fermentazione, usare prefermenti o lievito madre, modificare proporzione frumento/segale
acidità eccessiva nel pane di segale a lievitazione naturale
tempi di fermentazione troppo lunghi o starter troppo acido
soluzione: accorciare la fermentazione, rinfrescare più spesso il lievito madre, regolare la temperatura
In conservazione
sviluppo di muffe sul pane di segale
eccesso di umidità, conservazione in ambiente caldo o senza adeguata ventilazione
soluzione: ridurre l’umidità di cottura finale, raffreddare completamente prima di confezionare, scegliere confezioni traspiranti
presenza di insetti nella granella
stoccaggio prolungato senza adeguati controlli
soluzione: utilizzare sistemi di prevenzione (pulizia sili, temperatura controllata), ridurre i tempi di stoccaggio domestico
Derivati della segale utilizzati in cosmetica (a livello di INCI) possono includere:
Secale Cereale (Rye) Seed Extract – estratto dai semi di segale
Secale Cereale (Rye) Flour – farina di segale in forma funzionale
altre forme estrattive etichettate con denominazioni analoghe
Le principali funzioni INCI associate sono:
skin conditioning – supporto alla sensazione di comfort e alla condizione generale della pelle
humectant / conditioning – in alcune formulazioni può contribuire a trattenere acqua nella matrice cosmetica
viscosity controlling / film forming – nei prodotti in cui i polisaccaridi di segale (es. arabinoxilani) sono tecnicamente sfruttati
L’identità varietale (“segale del Matese”, “segale integrale”, ecc.) di norma non viene riportata in INCI; compare solo il nome botanico di specie.
La segale (Secale cereale L.) è un cereale rustico con un profilo nutrizionale interessante, caratterizzato da elevato contenuto di fibra, discreta quota proteica, basso contenuto di grassi e una composizione ricca di polisaccaridi non amidacei e composti fenolici. Come ingrediente alimentare trova impiego privilegiato nella panificazione e nei prodotti da forno tradizionali dell’Europa centro-settentrionale, con una identità sensoriale distintiva rispetto al frumento.
Dal punto di vista tecnologico, la farina di segale richiede una gestione specifica degli impasti (lievitazione naturale, miscele con frumento, idratazione adeguata), ma consente di ottenere pani e prodotti con struttura compatta, lunga conservabilità e profilo aromatico tipico. In nutrizione umana, l’apporto di segale integrale può contribuire all’incremento dell’assunzione di fibra e di alcuni micronutrienti, purché inserito in un quadro dietetico equilibrato e tenendo conto della presenza di glutine.
In sintesi, la segale rappresenta un cereale di interesse sia per l’agronomia sia per la tecnologia alimentare e nutrizionale, con specifiche applicazioni tradizionali e moderne, in particolare nelle diete che valorizzano i cereali integrali.
Arabinoxilani – polisaccaridi non amidacei della parete cellulare, importanti costituenti della fibra dei cereali, con ruolo tecnologico (viscosità, struttura) e nutrizionale.
Alkilresorcinoli – fenolipidi presenti negli strati esterni del chicco di frumento e segale, considerati marcatori di consumo di cereali integrali.
β-glucani – polisaccaridi costituiti da unità di glucosio con legami β; contribuiscono alla viscosità e al potenziale effetto ipocolesterolemizzante e modulante della risposta glicemica.
SFA – acidi grassi saturi (Saturated Fatty Acids): grassi che, se consumati in eccesso, sono associati ad aumento del colesterolo LDL.
MUFA – acidi grassi monoinsaturi (MonoUnsaturated Fatty Acids): grassi che, sostituendo parte degli SFA, possono contribuire a un profilo lipidico più favorevole.
PUFA – acidi grassi polinsaturi (PolyUnsaturated Fatty Acids): comprendono acidi grassi delle serie n-6 e n-3, la cui assunzione, in quantità e rapporti adeguati, è considerata positiva nel contesto della dieta.
Studi
Nella segale, il contenuto totale di acidi fenolici è tra i più alti se paragonato a quello degli altri cereali. La crusca di frumento ne contiene 4.527 mg/kg e la segale 4.190 mg/kg. Gli avenantramidi, altri composti fenolici che hanno proprietà antiossidanti, sono presenti in buona quantità. Gli alchenilresorcinoli anch'essi composti fenolici, sono presenti nella crusca di segale con 4.108 mg/kg e nel frumento con 3,225 mg/kg (1).
Uno studio condotto su 38 soggetti con età tra i 52 e 70 anni ha dimostrato che l'assunzione di segale integrale ha migliorato la sensibilità all'insulina, aumentato i livelli plasmatici di ormoni intestinali coinvolti nella regolazione del glucosio e dell'appetito, diminuito il marker infiammatorio. L'assunzione di segale integrale è quindi associata ad un ridotto rischio di obesità, di diabete tipo 2 e di disturbi cardiovascolari (2).
Bibliografia__________________________________________
(1) Mattila P, Pihlava JM, Hellström J. Contents of phenolic acids, alkyl- and alkenylresorcinols, and avenanthramides in commercial grain products. J Agric Food Chem. 2005 Oct 19;53(21):8290-5.
Abstract. The contents of free and total phenolic acids and alk(en)ylresorcinols were analyzed in commercial products of eight grains: oat (Avena sativa), wheat (Triticum spp.), rye (Secale cerale), barley (Hordeum vulgare), buckwheat (Fagopyrum esculentum), millet (Panicum miliaceum), rice (Oryza sativa), and corn (Zea mays). Avenanthramides were determined in three oat products. Free phenolic acids, alk(en)ylresorcinols, and avenanthramides were extracted with methanolic acetic acid, 100% methanol, and 80% methanol, respectively, and quantified by HPLC. The contents of total phenolic acids were quantified by HPLC analysis after alkaline and acid hydrolyses. The highest contents of total phenolic acids were in brans of wheat (4527 mg/kg) and rye (4190 mg/kg) and in whole-grain flours of these grains (1342 and 1366 mg/kg, respectively). In other products, the contents varied from 111 mg/kg (white wheat bread) to 765 mg/kg (whole-grain rye bread). Common phenolic acids found in the grain products were ferulic acid (most abundant), ferulic acid dehydrodimers, sinapic acid, and p-coumaric acid. The grain products were found to contain either none or only low amounts of free phenolic acids. The content of avenanthramides in oat flakes (26-27 mg/kg) was about double that found in oat bran (13 mg/kg). The highest contents of alk(en)ylresorcinols were observed in brans of rye (4108 mg/kg) and wheat (3225 mg/kg). In addition, whole-grain rye products (rye bread, rye flour, and whole-wheat flour) contained considerable levels of alk(en)ylresorcinols (524, 927, and 759 mg/kg, respectively).
(2) Sandberg JC, Björck IME, Nilsson AC. Impact of rye-based evening meals on cognitive functions, mood and cardiometabolic risk factors: a randomized controlled study in healthy middle-aged subjects. Nutr J. 2018 Nov 6;17(1):102. doi: 10.1186/s12937-018-0412-4.
Abstract. Background: Whole grain (WG) intake is associated with reduced risk of obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease, whereas type 2 diabetes increases the risk of cognitive decline and dementia. The purpose of this study was to investigate the effects of short-term intervention with WG rye on cognitive functions, mood and cardiometabolic risk markers in middle-aged test subjects. Method: Rye-based breads were provided to 38 healthy test subjects (aged 52-70y) during three consecutive days in a crossover study design, using white wheat flour bread (WWB) as a reference. The rye-based bread consisted of a WG rye kernel/flour mixture (1:1 ratio) supplemented with resistant starch type 2 (RS2) (RB + RS2). The last bread portion was ingested at 2100 h, and cognitive function, mood and cardiometabolic risk markers were determined the following morning, 11 - 14 h post intake. Results: In comparison to WWB, the RB + RS2 product increased ratings of mood parameters (valance, P < 0.001; activation P < 0.05). No differences were seen in the cognitive tests depending on intervention (P > 0.05). RB + RS2 increased insulin sensitivity (P < 0.05), fasting levels of gut hormones (PYY, P < 0.05; GLP-2, P < 0.01) and fasting concentrations of plasma acetate, butyrate and total SCFA (P < 0.001). In contrast, fasting levels of IL - 1β were decreased (P < 0.05). Insulin sensitivity was positively correlated with working memory test performance (P < 0.05). Conclusions: This study display novel findings regarding effects of WG rye products on mood, and glucose and appetite regulation in middle-aged subjects, indicating anti-diabetic properties of WG rye. The beneficial effects are suggested to be mediated through gut fermentation of dietary fiber in the RB + RS2 product. Trial registration: The study was retrospectively registered at ClinicalTrials.gov, register number NCT03275948 . Registered September 8 2017.
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