Benzisotiazolinone o Benzisothiazolinone o 1,2-benzothiazol-3-one o BIT è un composto chimico appartiene alla famiglia degli isotiazolinoni, composti eterociclici che includono zolfo, azoto e ossigeno.

Il nome "benzisotiazolinone" descrive la struttura della molecola:

• "Benz-" si riferisce a un anello benzenico  esagonale di sei atomi di carbonio, ciascuno legato a un atomo di idrogeno.
• "-isotiazol-" si riferisce a un anello isotiazolico a cinque membri contenente due atomi di carbonio, due atomi di azoto e un atomo di zolfo.
• "-one" indica la presenza di un gruppo carbonilico composto da un atomo di carbonio legato a doppio filo con un atomo di ossigeno nella molecola.

Benzisotiazolinone è una molecola costituita da un anello benzenico fuso con un anello isotiazolico, con un gruppo carbonilico attaccato a uno degli atomi di carbonio dell'anello isotiazolico.

Descrizione delle materie prime utilizzate nella produzione:

• Benzene è un composto idrocarburico che costituisce lo scheletro della struttura del benzisothiazolinone. Può essere ottenuto da diverse fonti, tra cui il petrolio grezzo o attraverso sintesi chimica.
• Isotiazolinone è un gruppo componente essenziale del benzisothiazolinone. Di solito viene ottenuto attraverso una reazione chimica che coinvolge la condensazione di ammine primarie con un composto contenente zolfo.

Processo di sintesi chimica industriale passo per passo

• Formazione dell'anello isotiazolinico. La prima fase comprende la reazione di un'ammina, come l'ammoniaca o un'ammina primaria o secondaria, con il disolfuro di carbonio in un processo noto come reazione di Willgerodt-Kindler. Si forma così un sale di ditiocarbammato.
• Ossidazione. Il sale di ditiocarbammato è ossidato utilizzando perossido di idrogeno o un altro agente ossidante adatto. Si forma così un anello isotiazolinone.
• Sostituzione aromatica. La terza ed ultima fase è la sostituzione dell'anello benzenico. Infine, un anello benzenico viene attaccato all'anello isotiazolinico attraverso un processo noto come sostituzione aromatica in un processo noto come sostituzione aromatica. Questo forma il benzisotiazolinone.

Si presenta in forma di polvere con colore dal bianco ad un leggero giallo. Solubile in diclorometano, dimetilsolfossido, metanolo.

A cosa serve e dove si usa

Il benzisotiazolinone è un biocida, cioè può uccidere i microrganismi. Viene spesso utilizzato come conservante in prodotti come vernici, rivestimenti e prodotti per la cura personale per prevenire la crescita di batteri e funghi. È efficace a concentrazioni molto basse ed è attivo contro un'ampia gamma di microrganismi. Tuttavia, può causare reazioni allergiche in alcune persone, per cui il suo uso è regolamentato in molti Paesi.

Ha funzione antibatterica, fungicida e conservante  nei prodotti per la cura della casa e della persona. Le concentrazioni tipiche nei prodotti sono di 200-400 ppm a seconda dell'area di applicazione e della combinazione con altri biocidi.

Cosmetica

Agente antimicrobico. Questo ingrediente è in grado di sopprimere o inibire la crescita e la replicazione di un ampio spettro di microrganismi come batteri, funghi e virus rendendo lo strato corneo temporaneamente battericida e fungicida.

Sicurezza cosmetica

Nello studio del 26-27 giugno 2012 Scientific Committee on Consumer Safety ha stabilito che "SCCS considera il benzisotiazolinone sicuro per l'uso come conservante nei prodotti cosmetici fino allo 0,01% per quanto riguarda la tossicità sistemica.  Tuttavia, il suo potenziale sensibilizzante desta preoccupazione." ed inoltre" La sensibilizzazione da isotiazolinoni correlati è un problema importante per i consumatori. Ciò si è verificato a causa dell'esposizione dei consumatori prima che venissero stabiliti livelli sicuri di esposizione rilevanti per la sensibilizzazione. Il benzisotiazolinone è un sensibilizzatore cutaneo in modelli animali con potenza simile a quella del metilisotiazolinone. Il metilisotiazolinone, a 100 ppm (0,01%) nei prodotti cosmetici, causa allergia da contatto e dermatite allergica da contatto nei consumatori. Il benzisotiazolinone è noto per essere un sensibilizzante nell'uomo e ha indotto una sensibilizzazione a circa 20 ppm nei guanti. Non esistono informazioni su quali possano essere i livelli sicuri di esposizione al benzisotiazolinone nei prodotti cosmetici dal punto di vista della sensibilizzazione. Finché non saranno stabiliti livelli di esposizione sicuri, l'uso del benzisotiazolinone nei prodotti cosmetici come conservante o per altre funzioni non può essere considerato sicuro in relazione alla sensibilizzazione." 

Viene sovente usato in prodotti cosmetici come saponi liquidi, shampoo, creme solari ecc. o impiegato in guanti di vinile.

Proprietà specifiche antibatteriche

I batteri gram-positivi, in generale, e gli stafilococchi, in particolare, sono la causa diffusa di infezioni nosocomiali e acquisite in comunità. La rapida evoluzione di ceppi resistenti agli antibiotici attualmente in uso è una seria sfida. Nuovi composti antimicrobici devono essere sviluppati per combattere questi batteri resistenti e la sortasi A, un enzima della parete cellulare batterica. Come una transpeptidasi che lega in modo covalente vari fattori di virulenza alla superficie cellulare, questo enzima svolge un ruolo cruciale nella capacità dei batteri di invadere i tessuti dell'ospite e di sfuggire alla risposta immunitaria. In questo studio è stata esaminato una piccola quantità di molecole per un'azione di contrasto alla specie A di Staphylococcus aureus ricombinante, utilizzando un saggio basato su FRET in vitro. Gli hit selezionati sono stati validati con metodi NMR al fine di escludere falsi positivi e analizzare la reversibilità dell'inibizione. Un'ulteriore analisi strutturale e funzionale ha permesso l'identificazione di una nuova classe di composti a base di Benzisothiazolinone come potenti e promettenti inibitori della sortasi (1).

Vedere anche Methylisothiazolinone

Vedere anche : "Octylisothiazolinone"

Sicurezza

Allergie generiche

Occasionalmente è stato riportato qualche episodio di allergia a questo composto (2).

Tuttavia, alla luce dei casi eccezionalmente elevati di allergia al contatto con il conservante Methylisothiazolinone ( https://www.tiiips.com/m/tiiips/home?action=viewObject&oID=1898 ) , questo studio ha ritenuto necessario conoscere la reattività tra Methylisothiazolinone, Octylisothiazolinone  ( https://www.tiiips.com/m/tiiips/home?action=viewObject&oID=2429 ) e Benzisothiazolinone. I risultati indicano che gli individui sensibilizzati a Methylisothiazolinone,  possono reagire a Octylisothiazolinone e Benzisothiazolinone se esposti a concentrazioni sufficienti (3).

Allergia ai guanti di plastica (PVC)

Il Benzisothiazolinone viene usato per far scorrere meglio le mani nei guanti monouso senza polvere in polivinilcloruro (PVC). 

L'allergia ai guanti di plastica è rara. Il Benzisothiazolinone è un biocida utilizzato principalmente in ambienti industriali. In questo studio si è sospettata un'allergia da contatto di tipo ritardato al benzisotiazolinone da polivinilcloruro (PVC) nel 2004. Gli autori hanno esaminato le loro cartelle cliniche dal 1991 al 2005 per trovare casi simili. Gli autori ritengono che non ci siano state segnalazioni precedenti di allergia da contatto agli agenti antimicrobici in guanti di plastica. Il benzisotiazolinone è ampiamente utilizzato come biocida nella produzione di guanti monouso in PVC. Piccole quantità di Benzisothiazolinone nei guanti possono sensibilizzare coloro che hanno già dermatiti della mano (4).

Dermatiti

Sono stati riscontrati casi di dermatite allergica da contatto professionale causata da Benzisothiazolinone in inchiostro da stampa e sapone (5).

Livello di sicurezza

È stata eseguita una stima dell'esposizione a livello di screening per diversi scenari di utilizzo del Benzisothiazolinone con crema solare, detersivo per bucato, detersivo per piatti e detergente spray. E' stato calcolato che le concentrazioni di Benzisothiazolinone inferiori a 0,005%, 0,035%, 0,035%, 0,021%, non causano probabilmente sensibilizzazione cutanea. E'  stato completato uno studio pilota consistente in un'analisi di campione globale di un prodotto rappresentativo di ogni categoria etichettata come contenente Benzisothiazolinone e abbiamo riscontrato concentrazioni pari a 0,0009% e 0,0027% rispettivamente per la crema solare e il sapone per i piatti. Benzisothiazolinone non è stato rilevato nel detersivo per bucato e nei prodotti spray cleaner al di sopra del limite di rilevamento dello 0,0006%. Sulla base dei dati pubblici disponibili per le formulazioni dei prodotti ed i risultati, questo studio è stato in grado di stabilire che prodotti detergenti e filtri solari contengono Benzisothiazolinone a concentrazioni simili o inferiori alle concentrazioni massime sicure calcolate e che è improbabile che le esposizioni inducano sensibilizzazione della pelle nella maggior parte degli utenti (6).

I consumatori utilizzano regolarmente prodotti per la cura della casa e della persona (HC & PCP). Gli isotiazolinoni sono inclusi negli HC e PCP come conservanti e sono ritenuti responsabili di un aumento epidemico della dermatite allergica da contatto (ACD). L'obiettivo di questo studio era di valutare l'origine e l'estensione dell'esposizione cutanea al fine di valutare il rischio di ACD da isotiazolinoni in HC e PCP. L'esposizione cutanea aggregata su base individuale a quattro isotiazolinoni è stata stimata utilizzando il modello di esposizione al consumatore predittivo aggregato probabilistico-cinetico dermico (PACEM-KD), combinando i modelli di utilizzo individuali segnalati per (HC e PCP) in Svizzera (N = 669 (558 adulti), età 0-91) con concentrazioni di isotiazolinone misurate in prodotti utilizzati dalla singola persona. PACEM-KD estende il PACEM originale considerando la durata dell'esposizione, diluizione del prodotto e permeabilità della pelle. L'esposizione di livello superiore basata su PACEM-KD sui palmi (99 ° percentile) era 15,4 ng / cm2 , 1,3 ng / cm 2 , 0,9 ng / cm 2 e 0,08 ng / cm 2per gli isotiazolinoni 1,2-Benzisothiazol-3- (2H) -one (BIT), 2-Octyl-3 (2H) -isothiazolinone (OIT), 2-Methylisothiazolin-3 (2H) -one (MI) e 5 -Chloro-2-metil-4-isotiazolin-3-one (CMI), rispettivamente. Le principali fonti di esposizione a BIT comprendevano detergenti multiuso, detersivi per piatti e detergenti per cucina, mentre l'esposizione all'IIT deriva principalmente da un fungicida. Per MI, principali fonti sono state il detersivo per piatti e le salviettine umidificate multiuso mentre per CMI il detergente multiuso. Una valutazione quantitativa del rischio (QRA) per BIT utilizzando i fattori di valutazione della sensibilizzazione (SAF) indica che circa l'1% della popolazione svizzera è a rischio di sensibilizzazione da BIT in prodotti cosmetici e prodotti chimici per la casa (7).

Per questo composto chimico sono stati selezionati gli studi più rilevanti con una sintesi dei loro contenuti:

Benzisotiazolinone studi

Altri studi

La regolazione dei livelli di 2-arachidonoylglycerol (2-AG) è un problema importante in quanto 2-AG ha dimostrato di partecipare a numerosi fenomeni fisiopatologici come la neuroprotezione o l'analgesia. L'ottilinone, un composto reagente alla cisteina, ha recentemente dimostrato di inibire, nella gamma nanomolare monoacilglicerolo-lipasi (MAGL), l'enzima principale responsabile della degradazione di 2-AG. In questo studio viene ulteriormente studiato il meccanismo mediante il quale l'ocililone e il suo analogo del benzisotiazolinone inibiscono il MAGL umano. Forniamo inoltre nuove informazioni sui requisiti strutturali per l'inibizione MAGL da parte di questi composti. Infine, descriviamo per N-octylbenzisothiazolinone una modalità di inibizione che è parzialmente diversa da quella descritta per l'ocililone, specialmente per quanto riguarda i residui mirati di cisteina nelle vicinanze del sito catalitico (8).

Vari derivati mono e bis-benzisotiazolici sono stati sintetizzati e selezionati per un'azione di contrasto a diversi ceppi di batteri e funghi. Studi preliminari hanno dimostrato che questa classe di composti ha la capacità di colpire il parassita della malaria (9).

Applicazioni commerciali

Conservante in Prodotti di Pulizia. Benzisothiazolinone viene utilizzato in detersivi, saponi e altri prodotti di pulizia per prevenire la crescita di microorganismi.

Conservante in Prodotti Cosmetici e per la Cura della Pelle. Utilizzato in alcune creme, lozioni e altri prodotti per la pelle per prolungarne la durata e prevenire la contaminazione.

Preservante in Vernici e Resine. Aggiunto a vernici, adesivi e resine per prevenire la crescita di muffe e batteri.

Preservante in Prodotti Industriali. Utilizzato in una varietà di prodotti industriali come fluidi di lavoro dei metalli e prodotti per la lavorazione del cuoio.

Biocida. Benzisothiazolinone può agire come un biocida efficace contro una varietà di organismi nocivi.

Caratteristiche tipiche ottimali di Benzisothiazolinone come prodotto commerciale

• Formula molecolare: C₇H₅NOS
• Peso molecolare: 151.183 g/mol
• UNII: HRA0F1A4R3
• CAS:   2634-33-5   
• EC Number: 220-120-9
• PubChem Substance ID 24879952
• MDL number MFCD00127753
• DSSTox Substance ID: 
• InChI=1S/C7H5NOS/c9-7-5-3-1-2-4-6(5)10-8-7/h1-4H,(H,8,9) 
• InChl Key      DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N
• SMILES    C1=CC=C2C(=C1)C(=O)NS2
• IUPAC   1,2-benzothiazol-3-one
• ChEBI    167099

DOVE ACQUISTARE (I prezzi sono indicativi e possono variare in qualsiasi momento)

Sinonimi: 

• 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one
• 1,2-Benzisothiazolin-3-one
• 1,2-benzothiazol-3-one
• benzisothiazoline-3-one
• 1,2-benzisothiazolinone
• benzisothiazolone
• Benzo[d]isothiazol-3(2H)-one
• Proxel
• 2,3-dihydro-1,2-benzothiazol-3-one
• Nipacide BIT
• Proxel AB
• Proxel XL 2
• 1,2-Benzisothiazoline-3-one
• Benzo[d]isothiazol-3-one
• Proxel PL
• Benzo[d]isothiazol-3-ol
• 3-Hydroxy-1,2-benzisothiazole
• 1,2-BENZISOTHIAZOL-3-ONE
• benzoisothiazol-3-one
• 1,2-benzoisothiazolin-3-one
• 1,2-Benzisothiazolone
• Benzisothiazolin-3-one
• Caswell No. 079A
• Caswell No. 513A
• Canguard BIT
• Proxel BD
• CCRIS 6369
• IPX
• CHEBI:167099
• Topcide 600
• Bioban BIT 20DPG
• EINECS 220-120-9
• Canguard BIT 20DPG
• EPA Pesticide Chemical Code 098901
• HRA0F1A4R3
• 1,2-Benzoisothiazoline-3-one
• 40991-37-5
• DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N
• 2,3-dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazole
• MLS-0254244.0001
• Benzocil
• Acticide BIT
• Denicide BIT
• Proxel CF
• Proxel TN
• Proxel XL
• Proxel BDN
• Proxel GXL
• Proxel Ultra 5
• San-aibac AP
• Proxel LV-S
• Proxel Press Paste
• Apizas AP-DS
• Acticide BW 20
• Bestcide 200K
• Nipacide BIT 20
• Parmetol B 70
• Parmetol D 11
• Proxel GXL(S)
• Proxel HL 2
• Nuosept 485
• Nuosept 491
• Nuosept 495
• XBINX
• Denicide BIT 20N
• Koralone B 119
• Nipacide BIT 10W
• Preventol BIT 20D
• Proxel BD 20
• Proxel Press Paste D
• Troysan 1050
• SD 202 (bactericide)
• Canguard Ultra BIT 20LE
• 1,2-Benzoisothiazol-3-one
• BIT 10W
• BIT 20
• 2-Thiobenzimide
• 2,3-Dihydrobenzisothiazol-3-one
• 1,2-benzisothiazole-3(2h)-one

Bibliografia_____________________________________________________________________

(1) Discovery and structure-activity relationship studies of irreversible benzisothiazolinone-based inhibitors against Staphylococcus aureus sortase A transpeptidase.  Zhulenkovs D, Rudevica Z, Jaudzems K, Turks M, Leonchiks A.  Bioorg Med Chem. 2014 Nov 1;22(21):5988-6003. doi: 10.1016/j.bmc.2014.09.011. 

(2) Occupational allergic contact dermatitis caused by benzisothiazolinone in printing ink and soap.  Meysman T, Goossens A.
Contact Dermatitis. 2017 Jan;76(1):51-53. doi: 10.1111/cod.12642

(3) Cross-reactivity between methylisothiazolinone, octylisothiazolinone and benzisothiazolinone using a modified local lymph node assay.  Schwensen JF, Menné Bonefeld C, Zachariae C, Agerbeck C, Petersen TH, Geisler C, Bollmann UE, Bester K, Johansen JD.
Br J Dermatol. 2017 Jan;176(1):176-183. doi: 10.1111/bjd.14825.

(4) Antimicrobial allergy from polyvinyl chloride gloves.  Aalto-Korte K, Alanko K, Henriks-Eckerman ML, Jolanki R.  Arch Dermatol. 2006 Oct;142(10):1326-30.

1,2-benzisothiazolin-3-one in disposable polyvinyl chloride gloves for medical use.  Aalto-Korte K, Ackermann L, Henriks-Eckerman ML, Välimaa J, Reinikka-Railo H, Leppänen E, Jolanki R.  Contact Dermatitis. 2007 Dec;57(6):365-70.

(5) Occupational allergic contact dermatitis caused by benzisothiazolinone in printing ink and soap.  Meysman T, Goossens A.  Contact Dermatitis. 2017 Jan;76(1):51-53. doi: 10.1111/cod.12642

(7) Aggregate consumer exposure to isothiazolinones via household care and personal care products: Probabilistic modelling and benzisothiazolinone risk assessment.  Garcia-Hidalgo E, Schneider D, von Goetz N, Delmaar C, Siegrist M, Hungerbühler K.  Environ Int. 2018 Sep;118:245-256. doi: 10.1016/j.envint.2018.05.047. 

(8) Benzisothiazolinone as a useful template for the design of new monoacylglycerol lipase inhibitors: investigation of the target residues and comparison with octhilinone.  Matuszak N, Es Saadi B, Labar G, Marchand-Brynaert J, Lambert DM.  Bioorg Med Chem Lett. 2011 Dec 15;21(24):7321-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.10.026. 

(9) Broad spectrum anti-infective properties of benzisothiazolones and the parallels in their anti-bacterial and anti-fungal effects.  Gopinath P, Yadav RK, Shukla PK, Srivastava K, Puri SK, Muraleedharan KM.  Bioorg Med Chem Lett. 2017 Mar 1;27(5):1291-1295. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.01.027.